Inmunoglobulina para infecciones necrotizantes de tejidos blandos: un ensayo controlado aleatorio (INSTINCT)

Los pacientes con infecciones necrotizantes de tejidos blandos (NSTI) reciben inmunoglobulina G poliespecífica (IGIV) por vía intravenosa como parte del tratamiento estándar en Rigshospitalet. La evidencia actual disponible no apoya ni el uso de IVIG, ni su omisión, como tratamiento adyuvante de la INTB. Con este ensayo, los investigadores estimarán los efectos de la IVIG en un resultado informado por el paciente y otros resultados importantes en pacientes con INTB.

Diseño Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, donde los pacientes son asignados al azar 1:1 para recibir IVIG o un volumen igual de solución salina al 0,9%.

Ubicación Un ensayo de centro único realizado en el Departamento de Cuidados Intensivos 4131, Hospital Universitario de Copenhague, Rigshospitalet.

Aleatorización La aleatorización se estratificará según la presentación primaria de la INTB en las extremidades/cabeza/cuello (sí/no), ya que los estreptococos afectan principalmente a estos sitios anatómicos. Se generan dos listas de aleatorización, con tamaño de bloque variable. Dos cajas separadas contienen sobres sellados, opacos y numerados secuencialmente (SNOSE). Dos personas independientes del ensayo generarán los sobres siguiendo las listas de aleatorización y documentarán que los sobres concuerdan con las listas de aleatorización. El personal en el sitio del ensayo tendrá acceso a las cajas las 24 horas del día y extraerá un sobre que contiene un documento de registro de medicamentos y aleatorización del paciente asignado como "Privigen" o "Solución salina" de una de las dos cajas.

La medicación del ensayo de intervención se administra cuando el paciente llega a la UCI y los dos días consecutivos siguientes. Como alternativa, la primera dosis del medicamento de prueba se administrará en el quirófano. El medicamento de prueba consistirá en IVIG 25 g/día (250 ml) (Privigen, CSL Behring) o un volumen igual de solución salina al 0,9 %. La dosis de IVIG es de 25 g/día durante tres días consecutivos para todos los pacientes, según el protocolo clínico del Rigshospitalet. El tratamiento se realizará según el protocolo clínico de Privigen en el Rigshospitalet. Los médicos tratantes decidirán todas las demás intervenciones.

Cegamiento El medicamento del ensayo se preparará en la UCI en el momento de la llegada del paciente y los dos días consecutivos siguientes por una enfermera de la UCI que no esté involucrada en la atención del paciente del ensayo y será supervisada por otro miembro del personal que tampoco involucrados en el cuidado del paciente. Privigen tiene un ligero aspecto amarillento mientras que la solución salina es transparente. Además, Privigen se produce en botellas de 50 y 100 ml, respectivamente. Una botella de Privigen se empaquetará con una bolsa de solución salina, que contendrá el número correspondiente de mililitros, en una bolsa de plástico negra y sellada con una tira de plástico. Se inserta un equipo de infusión naranja transparente (B. Braun, ref. 8700127SP) en el frasco de Privigen o en la bolsa que contiene solución salina, dependiendo de si el paciente ha sido asignado a un tratamiento activo o a un placebo. El color naranja enmascara el color fluido y permite ver las burbujas de aire. Un trozo de cinta no transparente enmascarará la cámara de goteo haciendo imposible ver la espuma de Privigen. Para cada una de las tres dosis del medicamento de prueba, se preparan tres bolsas que contienen 100 ml, 100 ml y 50 ml respectivamente. La bolsa estará marcada con una etiqueta que contiene el número de paciente. Si es necesario abrir el ciego, esto se hace fácilmente mirando en el sobre con el mismo número de paciente.

Puntuación del medicamento La enfermera de la UCI que prepara el medicamento del ensayo anotará el número de lote del medicamento del ensayo en el documento de aleatorización del paciente y registro del medicamento. El médico tratante prescribirá "medicina de prueba" en el expediente electrónico de medicación (CIS 3.9.1, Daintel).

Análisis de subgrupos Presunta infección estreptocócica Se realizará un análisis de subgrupos en pacientes con presentación primaria de INTB en las extremidades, el cuello o la cabeza, ya que es más probable que se trate de infecciones estreptocócicas, en las que los efectos de la IVIG pueden ser diferentes.

Registro de datos Los datos se ingresarán en el formulario de informe de casos basado en la web (eCRF) de forma electrónica a partir de las notas del paciente por parte del personal del ensayo. El eCRF está diseñado específicamente para este propósito.

Seguridad

Los pacientes serán retirados del protocolo del ensayo si ocurre lo siguiente:

• SAR o SUSAR Los pacientes que se retiran del ensayo por las razones mencionadas anteriormente recibirán el tratamiento de protocolo estándar para NSTI con la excepción de IVIG.

Durante el ensayo, el Patrocinador enviará informes anuales sobre la aparición de SAR a la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos y al Comité de Ética Regional.

Sospechas de reacciones adversas graves inesperadas Las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) se definirán como reacciones adversas graves no descritas en el resumen de las características del producto (RCP) de Privigen (no se describen reacciones adversas graves para la solución salina al 0,9 %). El patrocinador informará cualquier SUSAR en un plazo de 7 días a la Autoridad danesa de salud y medicamentos a través del Módulo de ensayos clínicos de Eudravigilance, al Comité de ética regional y a CSL Behring. Durante el ensayo, el investigador enviará informes anuales sobre la aparición de SUSAR a la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos y a los Comités Regionales de Ética.

Eventos adversos y eventos adversos graves Los eventos adversos (AE) y los eventos adversos graves (SAE) no se registrarán como una entidad porque la mayoría de los pacientes de la UCI experimentarán varios SAE durante su enfermedad crítica. Además, la mayoría de los SAE se capturarán en las medidas de resultado secundarias (puntajes SOFA y sangrado).

Terminación del ensayo El ensayo se terminará prematuramente en caso de que surja información nueva y definitiva sobre el uso de IVIG en pacientes con NSTI.

Estimación del tamaño de la muestra Se necesitan 50 sujetos en cada grupo para detectar una diferencia de 7 puntos en PCS de SF-36 en base a una puntuación esperada de 42 (DE 11) en el grupo de control (datos de nuestros propios estudios de seguimiento), para una potencia del 80 % y un nivel de significación de dos colas de 0,05, y una tasa de mortalidad esperada a 1 año del 20 %.

Métodos estadísticos El análisis será por intención de tratar comparando PCS de SF-36 en los dos grupos después de seis meses por prueba de chi-cuadrado y análisis de regresión logística múltiple utilizando análisis no ajustados y análisis ajustados para las variables del paciente (puntuación SAPS II y SOFA en las 24 h previas a la aleatorización).

Pacientes incluidos en el análisis estadístico final Los pacientes que se retiran del protocolo del ensayo serán objeto de seguimiento y análisis como los pacientes restantes. Los pacientes que son transferidos a otra UCI serán seguidos para la medida de resultado primaria. Los pacientes que sean dados de baja no serán reemplazados por nuevos pacientes, a excepción del caso específico, donde el paciente demande la eliminación de todos los datos registrados.

Se utilizará el Procedimiento de rendición de cuentas para la imputación de datos faltantes si la falta es >5 %.

Análisis intermedio No se realizará un análisis intermedio ya que los análisis de un tamaño de muestra inferior a los 100 pacientes planificados son menos significativos para los resultados que son relevantes (mortalidad y SAR).

Vigilancia

Realizaremos un seguimiento de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de acuerdo con un plan de seguimiento predefinido que incluye los siguientes aspectos:

• Visita de iniciación
• Para todos los pacientes: Consentimiento informado documentado
• Los criterios de inclusión y exclusión
• Entrega o no entrega documentada en el eCRF de la intervención de acuerdo con el protocolo en comparación con los datos de origen que son los registros hospitalarios de los pacientes
• Visita de terminación: resultado primario

Manejo de datos y mantenimiento de registros Los datos se manejarán de acuerdo con la Agencia Nacional de Protección de Datos y están protegidos por la ley nacional "Loven om behandling af personoplysninger" y "Sundhedsloven". Todos los registros originales (incl. formularios de consentimiento, eCRF y correspondencia relevante) se archivarán en el lugar del ensayo durante 15 años. El archivo limpio de la base de datos de ensayos electrónicos se entregará al archivo de datos danés y se mantendrá durante 15 años y se anonimizará si lo solicitan las autoridades.

Control de calidad y garantía de calidad El subinvestigador será responsable de preparar a las enfermeras de investigación y demás personal del sitio del ensayo antes del inicio del mismo. Esta educación será documentada continuamente.

Seguimiento de los Grupos de Intervención El seguimiento del día a día del eCRF será realizado por personas delegadas para esta tarea específica.

Ética El juicio se adherirá a la Declaración de Helsinki y la ley danesa. La inclusión comenzará después de la aprobación del Comité de Ética Regional, la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos y la Agencia Nacional de Protección de Datos (a través del Sistema de Notificación Conjunta de la Región Capital de Dinamarca - Región Hovedstaden) y el registro del ensayo en www.clinicaltrials.gov.