Immunoglobulina do martwiczych infekcji tkanek miękkich: randomizowana kontrolowana próba (INSTINCT)

Pacjenci z martwiczymi zakażeniami tkanek miękkich (NSTI) otrzymują dożylnie wieloswoistą immunoglobulinę G (IVIG) w ramach standardowego leczenia w Rigshospitalet. Aktualne dostępne dowody nie potwierdzają ani stosowania IVIG, ani jego pomijania w leczeniu uzupełniającym NSTI. W tym badaniu badacze oszacują wpływ IVIG na wyniki zgłaszane przez pacjentów i inne ważne wyniki u pacjentów z NSTI

Projekt Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne, w którym pacjenci są losowo przydzielani w stosunku 1:1 do otrzymywania IVIG lub takiej samej objętości 0,9% soli fizjologicznej.

Lokalizacja Badanie przeprowadzone w jednym ośrodku na Oddziale Intensywnej Terapii 4131 Kopenhaskiego Szpitala Uniwersyteckiego, Rigshospitalet.

Randomizacja Randomizacja zostanie podzielona na warstwy zgodnie z pierwotną prezentacją NSTI na kończynach/głowie/szyi (tak/nie), ponieważ paciorkowce atakują głównie te miejsca anatomiczne. Generowane są dwie listy randomizacji o różnej wielkości bloków. Dwa oddzielne pudełka zawierają kolejno ponumerowane, nieprzezroczyste, zapieczętowane koperty (SNOSE). Dwie osoby niezależne od badania wygenerują koperty zgodnie z listami randomizacyjnymi i udokumentują, że koperty są zgodne z listami randomizacyjnymi. Personel ośrodka badawczego będzie miał całodobowy dostęp do pudełek i wyciągnie z jednego z dwóch pudełek kopertę zawierającą dokument dotyczący randomizacji pacjenta i dziennika leków oznaczony jako „Privigen” lub „Saline”.

Interwencja Próbny lek jest podawany po przybyciu pacjenta na OIT i przez kolejne dwa kolejne dni. Alternatywnie, pierwsza dawka leku próbnego zostanie podana na sali operacyjnej. Lek próbny będzie się składał z IVIG 25 g/dobę (250 ml) (Privigen, CSL Behring) lub takiej samej objętości 0,9% soli fizjologicznej. Dawka IVIG wynosi 25 g/dzień przez trzy kolejne dni dla wszystkich pacjentów, co jest zgodne z protokołem klinicznym w Rigshospitalet. Leczenie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem klinicznym Privigen w Rigshospitalet. Lekarze leczący zadecydują o wszystkich innych interwencjach.

Zaślepienie Lek testowy zostanie przygotowany na OIOM w momencie przybycia pacjenta i przez kolejne dwa kolejne dni przez pielęgniarkę OIOM, która nie jest w inny sposób zaangażowana w opiekę nad pacjentem badanym i jest nadzorowana przez innego członka personelu, który również nie jest zaangażowany w opiekę nad pacjentem. Privigen ma lekko żółtawy wygląd, podczas gdy sól fizjologiczna jest przezroczysta. Ponadto Privigen jest produkowany w butelkach o pojemności odpowiednio 50 i 100 ml. Butelka Privigen zostanie zapakowana wraz z torebką soli fizjologicznej, zawierającą odpowiednią liczbę mililitrów, w czarną plastikową torebkę i zabezpieczona plastikowym paskiem. Pomarańczowy, przezroczysty zestaw infuzyjny (B. Braun, ref. 8700127SP) jest wkładany do butelki Privigen lub worka zawierającego sól fizjologiczną, w zależności od tego, czy pacjent został przydzielony do aktywnego leczenia, czy do placebo. Pomarańczowy kolor maskuje kolor płynu, jednocześnie pozwalając zobaczyć pęcherzyki powietrza. Kawałek nieprzeźroczystej taśmy zasłoni komorę kroplową uniemożliwiając zobaczenie spieniania Privigenu. Dla każdej z trzech dawek badanego leku przygotowuje się trzy torebki zawierające odpowiednio 100 ml, 100 ml i 50 ml. Worek zostanie oznaczony etykietą zawierającą numer pacjenta. Jeśli konieczne jest odślepienie, można to łatwo zrobić, zaglądając do koperty z tym samym numerem pacjenta.

Ocena leku Numer serii badanego leku zostanie odnotowany w dokumencie dotyczącym randomizacji pacjenta i dzienniku leków przez pielęgniarkę OIOM przygotowującą badany lek. Lekarz prowadzący przepisze „lek próbny” w elektronicznej kartotece leków (CIS 3.9.1, Daintela).

Analiza podgrup z podejrzeniem zakażenia paciorkowcami Analiza podgrup zostanie przeprowadzona u pacjentów z pierwotnym objawem NSTI kończyn, szyi lub głowy, ponieważ istnieje większe prawdopodobieństwo zakażenia paciorkowcami, u których efekty IVIG mogą być różne.

Rejestracja danych Dane zostaną wprowadzone do elektronicznego, internetowego formularza opisu przypadku (eCRF) z notatek pacjentów przez personel badania. eCRF jest specjalnie zaprojektowany do tego celu.

Bezpieczeństwo

Pacjenci zostaną wycofani z protokołu badania, jeśli wystąpią następujące okoliczności:

• SAR lub SUSAR Pacjenci wycofani z badania z wyżej wymienionych powodów otrzymają standardowy protokół leczenia NSTI z wyjątkiem IVIG.

Podczas badania Sponsor będzie przesyłał roczne raporty o występowaniu SAR do Duńskiego Urzędu ds. Zdrowia i Leków oraz Regionalnej Komisji Etyki.

Podejrzenie nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych Podejrzewane nieoczekiwane poważne działania niepożądane (SUSAR) zostaną zdefiniowane jako poważne działania niepożądane nieopisane w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) produktu Privigen (nie opisano żadnych poważnych działań niepożądanych dla 0,9% soli fizjologicznej). Sponsor zgłosi wszelkie SUSAR w ciągu 7 dni Duńskiemu Urzędowi ds. Zdrowia i Leków za pośrednictwem Modułu Badań Klinicznych Eudravigilance, Regionalnej Komisji Etyki oraz firmie CSL Behring. Podczas badania badacz będzie przesyłał roczne raporty o występowaniu SUSAR do Duńskiego Urzędu ds. Zdrowia i Leków oraz Regionalnych Komisji Etycznych.

Zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane Zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) nie będą rejestrowane jako jednostka, ponieważ większość pacjentów OIOM doświadcza kilku SAE podczas swojej krytycznej choroby. Ponadto większość SAE zostanie uwzględniona w drugorzędowych miarach wyników (wyniki SOFA i krwawienia).

Zakończenie badania Badanie zostanie zakończone przedwcześnie w przypadku pojawienia się nowych, jednoznacznych informacji dotyczących stosowania IVIG u pacjentów z NSTI.

Oszacowanie wielkości próby 50 osób w każdej grupie jest potrzebnych do wykrycia różnicy 7 punktów w PCS SF-36 w oparciu o oczekiwany wynik 42 (SD 11) w grupie kontrolnej (dane z naszych własnych badań uzupełniających), dla moc 80% i dwustronny poziom istotności 0,05 oraz oczekiwana roczna śmiertelność 20%.

Analiza metod statystycznych zostanie przeprowadzona poprzez porównanie PCS SF-36 zgodnie z zamiarem leczenia w obu grupach po sześciu miesiącach za pomocą testu chi-kwadrat i analizy wielokrotnej regresji logistycznej z wykorzystaniem nieskorygowanych analiz i analiz dostosowanych do zmiennych pacjenta (wynik SAPS II i SOFA w 24 godziny przed randomizacją).

Pacjenci uwzględnieni w końcowej analizie statystycznej Pacjenci, którzy zostali wycofani z protokołu badania, będą obserwowani i analizowani jako pozostali pacjenci. Pacjenci, którzy zostaną przeniesieni na inny oddział intensywnej terapii, będą objęci obserwacją pod kątem głównego wyniku. Wycofani pacjenci nie będą zastępowani nowymi pacjentami, za wyjątkiem szczególnego przypadku, gdy pacjent żąda usunięcia wszystkich zarejestrowanych danych.

Procedura odpowiedzialności za imputację brakujących danych zostanie zastosowana, jeśli braki > 5%.

Analiza tymczasowa Analiza tymczasowa nie zostanie przeprowadzona, ponieważ analizy wielkości próby poniżej planowanych 100 pacjentów są mniej znaczące dla tych wyników, które są istotne (śmiertelność i SAR).

Monitorowanie

Przeprowadzimy monitorowanie Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) zgodnie z predefiniowanym planem monitorowania obejmującym następujące kwestie:

• Wizyta inicjacyjna
• Dla wszystkich pacjentów: udokumentowana świadoma zgoda
• Kryteria włączenia i wyłączenia
• Udokumentowane dostarczenie lub niedostarczenie w eCRF interwencji zgodnie z protokołem w porównaniu z danymi źródłowymi będącymi dokumentacją szpitalną pacjentów
• Wizyta końcowa: główny wynik

Przetwarzanie danych i przechowywanie danych Dane będą przetwarzane zgodnie z wymogami Krajowej Agencji Ochrony Danych i są chronione prawem krajowym „Loven om behandling af personoplysninger” i „Sundhedsloven”. Wszystkie oryginalne nagrania (m.in. formularze zgody, eCRF i odpowiednia korespondencja) będą archiwizowane w ośrodku badawczym przez 15 lat. Czysta elektroniczna próbna baza danych zostanie dostarczona do Duńskiego Archiwum Danych i będzie przechowywana przez 15 lat oraz zanonimizowana na żądanie władz.

Kontrola jakości i zapewnienie jakości Badacz pomocniczy będzie odpowiedzialny za przygotowanie pielęgniarek prowadzących badania i innego personelu ośrodka badawczego przed rozpoczęciem badania. Edukacja ta będzie stale dokumentowana.

Monitoring Grup Interwencyjnych Bieżący monitoring eCRF będzie prowadzony przez osoby oddelegowane do tego konkretnego zadania.

Etyka Proces będzie zgodny z Deklaracją Helsińską i prawem duńskim. Włączenie rozpocznie się po zatwierdzeniu przez Regionalną Komisję Etyki, Duński Urząd ds. Zdrowia i Leków oraz Krajową Agencję Ochrony Danych (za pośrednictwem Wspólnego Systemu Powiadamiania Regionu Stołecznego Danii – Regionu Hovedstaden) i rejestracji badania na stronie www.clinicaltrials.gov.