Immunglobulin för nekrotiserande mjukdelsinfektioner: en randomiserad kontrollerad studie (INSTINCT)

Patienter med nekrotiserande mjukdelsinfektioner (NSTI) får intravenöst polyspecifikt immunglobulin G (IVIG) som en del av standardbehandlingen på Rigshospitalet. Den nuvarande tillgängliga bevisningen stöder varken användningen av IVIG, eller utelämnandet av det, som adjuvansbehandling av NSTI. Med denna studie kommer utredarna att uppskatta effekterna av IVIG på ett patientrapporterat utfall och andra viktiga utfall hos patienter med NSTI

Design En randomiserad, dubbelblind, klinisk prövning där patienter slumpmässigt tilldelas 1:1 för att få antingen IVIG eller en lika stor volym av 0,9 % koksaltlösning.

Plats En prövning på ett enda centrum utförd på Intensivvårdsavdelning 4131, Köpenhamns Universitetssjukhus, Rigshospitalet.

Randomisering Randomisering kommer att stratifieras enligt primär presentation av NSTI på extremiteter/huvud/hals (ja/nej) eftersom streptokocker främst påverkar dessa anatomiska platser. Två randomiseringslistor, med varierande blockstorlek, genereras. Två separata lådor innehåller sekventiellt numrerade, ogenomskinliga, förseglade kuvert (SNOSE). Två personer oberoende av försöket kommer att generera kuverten efter randomiseringslistorna och kommer att dokumentera att kuverten överensstämmer med randomiseringslistorna. Personal på försöksplatsen kommer att ha tillgång till lådorna dygnet runt och kommer att dra ett kuvert som innehåller ett patientrandomiserings- och medicinloggdokument tilldelat antingen "Privigen" eller "Saline" från en av de två lådorna.

Intervention Provmedicin ges när patienten anländer till ICU och de följande två på varandra följande dagarna. Alternativt kommer den första dosen av testmedicin att ges på operationssalen. Provmedicinen kommer att bestå av antingen IVIG 25 g/dag (250 ml) (Privigen, CSL Behring) eller en lika stor volym av 0,9 % koksaltlösning. Doseringen av IVIG är 25g/dag under tre på varandra följande dagar för alla patienter, vilket är enligt det kliniska protokollet på Rigshospitalet. Behandlingen kommer att ges enligt det kliniska protokollet för Privigen på Rigshospitalet. De behandlande klinikerna kommer att besluta om alla andra ingrepp.

Blindning Försöksläkemedlet kommer att beredas på ICU vid tidpunkten för patientens ankomst och de följande två på varandra följande dagarna av en ICU-sköterska som inte på annat sätt är involverad i vården av försökspatienten och övervakas av en annan personal som inte heller är involverad i vården av patienten. Privigen har ett lätt gulaktigt utseende medan saltlösning är klar. Vidare produceras Privigen i flaskor om 50 respektive 100 ml. En flaska Privigen kommer att packas med en påse saltlösning, innehållande motsvarande antal milliliter, i en svart plastpåse och förseglas med en plastremsa. Ett orange, transparent infusionsset (B. Braun, ref. 8700127SP) sätts in i antingen Privigen-flaskan eller påsen som innehåller saltlösning, beroende på om patienten har tilldelats aktiv behandling eller placebo. Den orange färgen maskerar den flytande färgen samtidigt som luftbubblor kan ses. En bit icke-transparent tejp kommer att maskera droppkammaren, vilket gör det omöjligt att se skummet från Privigen. För var och en av de tre doserna av prövningsläkemedel bereds tre påsar innehållande 100 ml, 100 ml respektive 50 ml. Påsen kommer att märkas med en etikett som innehåller patientnumret. Om avblindning är nödvändig görs detta enkelt genom att titta i kuvertet med samma patientnummer.

Läkemedelspoäng Läkemedlets batchnummer kommer att noteras på patientens randomiserings- och läkemedelsloggdokument av den intensivvårdssjuksköterska som förbereder prövningsläkemedlet. Den behandlande läkaren kommer att ordinera "provmedicin" i den elektroniska medicinfilen (CIS 3.9.1, Daintel).

Subgruppsanalys Förmodad streptokockinfektion En subgruppsanalys kommer att utföras på patienter med primär presentation av NSTI på extremiteter, nacke eller huvud eftersom dessa är mer benägna att vara streptokockinfektioner, där effekterna av IVIG kan vara olika.

Dataregistrering Data kommer att matas in i det elektroniskt, webbaserade fallrapportformuläret (eCRF) från patientanteckningar av försökspersonalen. eCRF är speciellt utformad för detta ändamål.

Säkerhet

Patienterna kommer att dras tillbaka från prövningsprotokollet om följande inträffar:

• SAR eller SUSAR Patienter som dras ur prövningen av ovan nämnda skäl kommer att få standardprotokollbehandling för NSTI med undantag för IVIG.

Under försöket kommer sponsorn att skicka årliga rapporter om förekomsten av SAR till den danska hälso- och medicinmyndigheten och den regionala etiska kommittén.

Misstänkta oväntade allvarliga biverkningar Misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) kommer att definieras som allvarliga biverkningar som inte beskrivs i produktresumén (SPC) för Privigen (inga allvarliga biverkningar beskrivs för 0,9 % saltlösning). Sponsor kommer att rapportera alla SUSAR inom 7 dagar till den danska hälso- och medicinmyndigheten via Eudravigilance Clinical Trials Module, till den regionala etiska kommittén och till CSL Behring. Under försöket kommer utredaren att skicka årliga rapporter om förekomsten av SUSAR till den danska hälso- och medicinmyndigheten och de regionala etiska kommittéerna.

Biverkningar och allvarliga biverkningar Biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) kommer inte att registreras som en helhet eftersom majoriteten av ICU-patienter kommer att uppleva flera SAE under sin kritiska sjukdom. Dessutom kommer de flesta SAE att fångas i de sekundära resultatmåtten (SOFA-poäng och blödning).

Avslutande av försök Studien kommer att avslutas i förtid om ny, säker information om användning av IVIG hos patienter med NSTI uppkommer.

Uppskattning av provstorlek 50 försökspersoner i varje grupp behövs för att upptäcka en skillnad på 7 poäng i PCS av SF-36 baserat på en förväntad poäng på 42 (SD 11) i kontrollgruppen (data från våra egna uppföljningsstudier), för en styrka på 80 % och en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 och en förväntad 1-års dödlighet på 20 %.

Statistiska metoder Analys kommer att ske genom intention-to-treat jämföra PCS av SF-36 i de två grupperna efter sex månader genom chi-kvadrattest och multipel logistisk regressionsanalys med ojusterade analyser och analyser justerade för patientvariabler (SAPS II och SOFA poäng i 24 timmar före randomisering).

Patienter som ingår i den slutliga statistiska analysen Patienter som har tagits bort från prövningsprotokollet kommer att följas upp och analyseras som de återstående patienterna. Patienter som flyttas till annan intensivvårdsavdelning kommer att följas upp för det primära utfallsmåttet. Patienter som utsätts kommer inte att ersättas av nya patienter, med undantag för det specifika fallet, där patienten kräver radering av alla registrerade uppgifter.

Ansvarsförfarande för imputering av saknade data kommer att användas om saknas >5 %.

Interimanalys En interimsanalys kommer inte att utföras eftersom analyser av en provstorlek under de planerade 100 patienterna är mindre meningsfulla för de utfall som är relevanta (mortalitet och SAR).

Övervakning

Vi kommer att utföra Good Clinical Practice (GCP)-övervakning enligt en fördefinierad övervakningsplan inklusive följande frågor:

• Initieringsbesök
• För alla patienter: Dokumenterat informerat samtycke
• Inklusions- och uteslutningskriterier
• Dokumenterad leverans eller utebliven leverans i eCRF av interventionen enligt protokollet jämfört med källdata som är patienternas sjukhusjournaler
• Avslutsbesök: Primärt utfall

Datahantering och registerföring Data kommer att hanteras enligt National Data Protection Agency och skyddas av den nationella lagen "Loven om behandling af personoplysninger" och "Sundhedsloven". Alla originalposter (inkl. samtyckesformulär, eCRF:er och relevant korrespondens) kommer att arkiveras på testplatsen i 15 år. Den rena elektroniska testdatabasfilen kommer att levereras till det danska dataarkivet och bevaras i 15 år och anonymiseras om myndigheterna begär det.

Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring Underforskaren kommer att ansvara för att förbereda forskningssjuksköterskorna och annan personal på prövningsplatsen innan prövningen påbörjas. Denna utbildning kommer löpande att dokumenteras.

Övervakning av interventionsgrupperna Dag-till-dag övervakning av eCRF kommer att utföras av personer som delegerats till denna specifika uppgift.

Etik Rättegången kommer att följa Helsingforsdeklarationen och dansk lag. Inkludering kommer att börja efter godkännande av den regionala etiska kommittén, den danska hälso- och medicinmyndigheten och den nationella dataskyddsmyndigheten (via det gemensamma anmälningssystemet för Region Hovedstaden i Danmark - Region Hovedstaden) och registrering av försök på www.clinicaltrials.gov.