Imunoglobulina para infecções necrotizantes de tecidos moles: um estudo controlado randomizado (INSTINCT)

Pacientes com infecções necrotizantes de tecidos moles (NSTI) recebem imunoglobulina G poliespecífica intravenosa (IVIG) como parte do tratamento padrão no Rigshospitalet. A evidência atual disponível não suporta nem o uso de IVIG, nem omiti-lo, como tratamento adjuvante de NSTI. Com este estudo, os investigadores estimarão os efeitos do IVIG em um resultado relatado pelo paciente e outros resultados importantes em pacientes com NSTI

Projeto Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, em que os pacientes são designados aleatoriamente 1:1 para receber IVIG ou um volume igual de solução salina a 0,9%.

Localização Um estudo de centro único conduzido no Departamento de Terapia Intensiva 4131, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet.

Randomização A randomização será estratificada de acordo com a apresentação primária de NSTI nas extremidades/cabeça/pescoço (sim/não), pois os estreptococos afetam principalmente esses locais anatômicos. Duas listas de randomização, com tamanho de bloco variável, são geradas. Duas caixas separadas contêm envelopes selados, opacos e numerados sequencialmente (SNOSE). Duas pessoas independentes do ensaio irão gerar os envelopes seguindo as listas de randomização e documentarão que os envelopes estão de acordo com as listas de randomização. A equipe no local do estudo terá acesso às caixas 24 horas por dia e retirará um envelope contendo um documento de registro de medicação e randomização do paciente atribuído a "Privigen" ou "Saline" de uma das duas caixas.

O medicamento experimental de intervenção é administrado quando o paciente chega à UTI e nos dois dias consecutivos seguintes. Em alternativa, a primeira dose do medicamento experimental será administrada no bloco operatório. O medicamento experimental consistirá em IVIG 25 g/dia (250 ml) (Privigen, CSL Behring) ou um volume igual de solução salina a 0,9%. A dosagem de IVIG é de 25g/dia por três dias consecutivos para todos os pacientes, conforme protocolo clínico do Rigshospitalet. O tratamento será administrado de acordo com o protocolo clínico para Privigen no Rigshospitalet. Os médicos assistentes decidirão todas as outras intervenções.

Cegamento O medicamento do estudo será preparado na UTI no momento da chegada do paciente e nos dois dias consecutivos seguintes por uma enfermeira da UTI não envolvida de outra forma no cuidado do paciente do estudo e é supervisionada por outro membro da equipe que também não é envolvidos no cuidado do paciente. Privigen tem uma aparência levemente amarelada, enquanto a solução salina é transparente. Além disso, Privigen é produzido em frascos de 50 e 100 ml, respectivamente. Um frasco de Privigen será embalado com um saco de soro fisiológico, contendo o número correspondente de mililitros, num saco de plástico preto e selado com uma tira de plástico. Um conjunto de infusão laranja e transparente (B. Braun, ref. 8700127SP) é inserido no frasco de Privigen ou na bolsa contendo solução salina, dependendo se o paciente foi alocado para tratamento ativo ou placebo. A cor laranja mascara a cor do fluido enquanto permite que as bolhas de ar sejam vistas. Um pedaço de fita não transparente irá mascarar a câmara de gotejamento tornando impossível ver a espuma do Privigen. Para cada uma das três dosagens do medicamento experimental, são preparadas três bolsas, contendo 100 ml, 100 ml e 50 ml, respectivamente. A bolsa será marcada com uma etiqueta contendo o número do paciente. Se for necessário revelar, isso é feito facilmente olhando no envelope com o mesmo número de paciente.

Pontuação do medicamento O número do lote do medicamento experimental será anotado no documento de randomização do paciente e registro do medicamento pela enfermeira da UTI que prepara o medicamento experimental. O médico assistente prescreverá "medicamento experimental" no arquivo eletrônico de medicamentos (CIS 3.9.1, Daintel).

Análise de subgrupo Infecção estreptocócica presumida Uma análise de subgrupo será realizada em pacientes com apresentação primária de NSTI nas extremidades, pescoço ou cabeça, pois é mais provável que sejam infecções estreptocócicas, nas quais os efeitos do IVIG podem ser diferentes.

Registro de dados Os dados serão inseridos no formulário eletrônico de relatório de caso baseado na web (eCRF) a partir das anotações do paciente pela equipe do estudo. O eCRF é projetado especificamente para esta finalidade.

Segurança

Os pacientes serão retirados do protocolo do estudo se ocorrer o seguinte:

• SARs ou SUSARs Os pacientes retirados do estudo pelos motivos mencionados acima receberão o tratamento de protocolo padrão para NSTI, com exceção de IVIG.

Durante o estudo, o Patrocinador enviará relatórios anuais sobre a ocorrência de SARs à Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos e ao Comitê Regional de Ética.

Reações adversas graves inesperadas suspeitas As reações adversas graves inesperadas suspeitas (SUSARs) serão definidas como reações adversas graves não descritas no resumo das características do produto (RCM) de Privigen (nenhuma reação adversa grave é descrita para solução salina a 0,9%). O Patrocinador relatará quaisquer SUSARs dentro de 7 dias à Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos por meio do Módulo de Ensaios Clínicos Eudravigilance, ao Comitê de Ética Regional e à CSL Behring. Durante o estudo, o investigador enviará relatórios anuais sobre a ocorrência de SUSARs à Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos e aos Comitês Regionais de Ética.

Eventos adversos e eventos adversos graves Os eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs) não serão registrados como uma entidade porque a maioria dos pacientes de UTI experimentará vários SAEs durante sua doença crítica. Além disso, a maioria dos SAEs será capturada nas medidas de resultados secundários (pontuações SOFA e sangramento).

Término do estudo O estudo será encerrado prematuramente caso surjam informações novas e definitivas sobre o uso de IVIG em pacientes com NSTI.

Estimativa do tamanho da amostra São necessários 50 indivíduos em cada grupo para detectar uma diferença de 7 pontos no PCS do SF-36 com base em uma pontuação esperada de 42 (SD 11) no grupo controle (dados de nossos próprios estudos de acompanhamento), para um poder de 80% e um nível de significância bicaudal de 0,05 e uma taxa de mortalidade esperada de 1 ano de 20%.

Métodos Estatísticos A análise será por intenção de tratar comparando PCS de SF-36 nos dois grupos após seis meses pelo teste qui-quadrado e análise de regressão logística múltipla usando análises não ajustadas e análises ajustadas para variáveis ​​do paciente (SAPS II e escore SOFA em 24 h antes da randomização).

Pacientes incluídos na análise estatística final Os pacientes que forem retirados do protocolo do estudo serão acompanhados e analisados ​​como os pacientes restantes. Os pacientes transferidos para outra UTI serão acompanhados para a medida de desfecho primário. Os pacientes desistentes não serão substituídos por novos pacientes, com exceção do caso específico, em que o paciente exige a exclusão de todos os dados cadastrados.

O Procedimento de Responsabilidade para Imputação de Dados Perdidos será usado se faltar >5%.

Análise interina Não será realizada uma análise interina, pois as análises de um tamanho de amostra abaixo dos 100 pacientes planejados são menos significativas para os resultados relevantes (mortalidade e SARs).

Monitoramento

Realizaremos o monitoramento de Boas Práticas Clínicas (GCP) de acordo com um plano de monitoramento predefinido, incluindo as seguintes questões:

• visita de iniciação
• Para todos os pacientes: Consentimento informado documentado
• Critérios de inclusão e exclusão
• Entrega documentada ou não entrega na eCRF da intervenção de acordo com o protocolo comparada com dados de origem sendo os registros hospitalares dos pacientes
• Visita de encerramento: resultado primário

Manipulação de dados e manutenção de registros Os dados serão tratados de acordo com a Agência Nacional de Proteção de Dados e são protegidos pela lei nacional "Loven om behandling of personoplysninger" e "Sundhedsloven". Todos os registros originais (incl. formulários de consentimento, eCRFs e correspondências relevantes) serão arquivados no local do estudo por 15 anos. O arquivo eletrônico limpo do banco de dados do estudo será entregue ao arquivo de dados dinamarquês e mantido por 15 anos e anonimizado se solicitado pelas autoridades.

Controle de qualidade e garantia de qualidade O subinvestigador será responsável por preparar os enfermeiros da pesquisa e outros funcionários do local do estudo antes do início do estudo. Esta educação será continuamente documentada.

Acompanhamento dos Grupos de Intervenção O acompanhamento diário do eCRF será feito por pessoas delegadas para esta tarefa específica.

Ética O ensaio seguirá a Declaração de Helsinque e a lei dinamarquesa. A inclusão terá início após a aprovação do Comitê de Ética Regional, da Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos e da Agência Nacional de Proteção de Dados (através do Sistema de Notificação Conjunta da Região da Capital da Dinamarca - Região Hovedstaden) e registro do estudo em www.clinicaltrials.gov.