Immunoglobuline voor necrotiserende infecties van zacht weefsel: een gerandomiseerde gecontroleerde studie (INSTINCT)

Patiënten met necrotiserende weke delen infecties (NSTI) krijgen intraveneus polyspecifiek immunoglobuline G (IVIG) als onderdeel van de standaardbehandeling bij Rigshospitalet. Het huidige beschikbare bewijs ondersteunt noch het gebruik van IVIG, noch het weglaten ervan, als adjuvante behandeling van NSTI. Met deze proef zullen de onderzoekers de effecten van IVIG op een door de patiënt gerapporteerd resultaat en andere belangrijke resultaten bij patiënten met NSTI schatten

Opzet Een gerandomiseerde, dubbelblinde, klinische studie waarbij patiënten willekeurig 1:1 worden toegewezen om IVIG of een gelijk volume van 0,9% zoutoplossing te krijgen.

Locatie Een onderzoek in één centrum uitgevoerd op afdeling Intensive Care 4131, Universitair Ziekenhuis Kopenhagen, Rigshospitalet.

Randomisatie De randomisatie zal worden gestratificeerd volgens de primaire presentatie van NSTI op de extremiteiten/hoofd/nek (ja/nee), aangezien streptokokken voornamelijk deze anatomische plaatsen aantasten. Er worden twee randomisatielijsten met verschillende blokgroottes gegenereerd. Twee afzonderlijke dozen bevatten opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen (SNOSE). Twee mensen die onafhankelijk zijn van het onderzoek, genereren de enveloppen volgens de randomisatielijsten en documenteren dat de enveloppen in overeenstemming zijn met de randomisatielijsten. Het personeel op de proeflocatie heeft 24 uur per dag toegang tot de dozen en zal een envelop trekken met daarin een patiëntrandomisatie- en medicijnlogboekdocument met de naam "Privigen" of "Saline" uit een van de twee dozen.

Interventieonderzoekmedicatie wordt gegeven bij aankomst van de patiënt op de IC en de daaropvolgende twee opeenvolgende dagen. Als alternatief zal de eerste dosis van het proefgeneesmiddel in de operatiekamer worden gegeven. Het proefgeneesmiddel zal bestaan ​​uit IVIG 25 g/dag (250 ml) (Privigen, CSL Behring) of een gelijk volume van 0,9% zoutoplossing. De dosering van IVIG is 25 g/dag gedurende drie opeenvolgende dagen voor alle patiënten, wat overeenkomt met het klinische protocol van Rigshospitalet. De behandeling wordt gegeven volgens het klinische protocol voor Privigen in Rigshospitalet. De behandelende clinici beslissen over alle andere interventies.

Blindering Het proefgeneesmiddel wordt bereid op de IC bij aankomst van de patiënt en de volgende twee opeenvolgende dagen door een IC-verpleegkundige die niet anderszins betrokken is bij de zorg voor de proefpatiënt en onder supervisie staat van een ander personeelslid dat ook niet betrokken bij de zorg voor de patiënt. Privigen heeft een licht gelig uiterlijk, terwijl zoutoplossing helder is. Verder wordt Privigen geproduceerd in flesjes van respectievelijk 50 en 100 ml. Een fles Privigen wordt verpakt met een zak zoutoplossing, die een overeenkomstig aantal milliliter bevat, in een zwarte plastic zak en verzegeld met een plastic strip. Een oranje, transparante infusieset (B. Braun, ref. 8700127SP) wordt ingebracht in ofwel de Privigen-fles of de zak met zoutoplossing, afhankelijk van of de patiënt is toegewezen aan actieve behandeling of placebo. De oranje kleur maskeert de vloeiende kleur terwijl luchtbellen zichtbaar zijn. Een stuk ondoorzichtige tape maskeert de druppelkamer waardoor het schuimen van Privigen niet te zien is. Voor elk van de drie doseringen van het proefgeneesmiddel worden drie zakjes klaargemaakt met respectievelijk 100 ml, 100 ml en 50 ml. Op de tas staat een etiquette met daarop het patiëntnummer. Als deblindering nodig is, kan dat eenvoudig door in de envelop met hetzelfde patiëntnummer te kijken.

Medicijnscore Het batchnummer van het proefgeneesmiddel wordt door de IC-verpleegkundige die het proefgeneesmiddel klaarmaakt op het patiëntenrandomisatie- en geneesmiddelenlogboek genoteerd. De behandelend arts schrijft in het elektronisch medicatiedossier (CIS 3.9.1, Daintel).

Subgroepanalyse Vermoedelijke streptokokkeninfectie Er zal een subgroepanalyse worden uitgevoerd bij patiënten met een primaire presentatie van NSTI aan de extremiteiten, nek of hoofd, aangezien dit waarschijnlijker streptokokkeninfecties zijn, waarbij de effecten van IVIG anders kunnen zijn.

Gegevensregistratie Gegevens zullen door onderzoekspersoneel worden ingevoerd in het elektronische, webgebaseerde casusrapportformulier (eCRF) vanuit aantekeningen van de patiënt. De eCRF is speciaal hiervoor ontworpen.

Veiligheid

Patiënten worden teruggetrokken uit het onderzoeksprotocol als het volgende gebeurt:

• SAR's of SUSAR's Patiënten die om bovengenoemde redenen uit het onderzoek zijn teruggetrokken, krijgen de standaardprotocolbehandeling voor NSTI, met uitzondering van IVIG.

Tijdens de proef stuurt de sponsor jaarlijkse rapporten over het optreden van SAR's naar de Deense gezondheids- en geneesmiddelenautoriteit en de regionale ethische commissie.

Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's) worden gedefinieerd als ernstige bijwerkingen die niet worden beschreven in de samenvatting van de productkenmerken (SPC) van Privigen (er worden geen ernstige bijwerkingen beschreven voor 0,9% zoutoplossing). De sponsor zal eventuele SUSAR's binnen 7 dagen melden aan de Deense gezondheids- en geneesmiddelenautoriteit via de Eudravigilance Clinical Trials Module, aan de regionale ethische commissie en aan CSL Behring. Tijdens het onderzoek zal de onderzoeker jaarlijkse rapporten over het voorkomen van SUSAR's naar de Deense gezondheids- en geneesmiddelenautoriteit en de regionale ethische commissies sturen.

Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen Bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) worden niet geregistreerd als een entiteit omdat de meerderheid van de IC-patiënten tijdens hun kritieke ziekte meerdere SAE's zullen ervaren. Bovendien zullen de meeste SAE's worden vastgelegd in de secundaire uitkomstmaten (SOFA-scores en bloedingen).

Beëindiging van het onderzoek Het onderzoek zal voortijdig worden beëindigd in het geval dat er nieuwe, definitieve informatie over het gebruik van IVIG bij patiënten met NSTI ontstaat.

Schatting van de steekproefomvang Er zijn 50 proefpersonen in elke groep nodig om een ​​verschil van 7 punten in PCS van SF-36 te detecteren op basis van een verwachte score van 42 (SD 11) in de controlegroep (gegevens van onze eigen vervolgstudies), voor een power van 80% en een tweezijdig significantieniveau van 0,05, en een verwacht 1-jaars sterftecijfer van 20%.

Statistische methoden Analyse zal plaatsvinden door middel van intention-to-treat vergelijking van PCS van SF-36 in de twee groepen na zes maanden door middel van een chikwadraattest en meervoudige logistische regressieanalyse met behulp van niet-gecorrigeerde analyses en analyses aangepast voor patiëntvariabelen (SAPS II- en SOFA-score in de 24 uur voorafgaand aan randomisatie).

Patiënten opgenomen in definitieve statistische analyse Patiënten die zijn teruggetrokken uit het onderzoeksprotocol zullen worden opgevolgd en geanalyseerd als de overige patiënten. Patiënten die worden overgeplaatst naar een andere IC worden opgevolgd voor de primaire uitkomstmaat. Patiënten die worden teruggetrokken, worden niet vervangen door nieuwe patiënten, met uitzondering van het specifieke geval waarin de patiënt de verwijdering van alle geregistreerde gegevens eist.

Verantwoordingsprocedure voor ontbrekende data-imputatie wordt gebruikt als ontbrekende gegevens >5%.

Tussentijdse analyse Er wordt geen tussentijdse analyse uitgevoerd omdat analyses van een steekproefomvang van minder dan de geplande 100 patiënten minder zinvol zijn voor de uitkomsten die relevant zijn (mortaliteit en SAR's).

Toezicht houden

We zullen Good Clinical Practice (GCP)-monitoring uitvoeren volgens een vooraf gedefinieerd monitoringplan dat de volgende zaken omvat:

• Initiatie bezoek
• Voor alle patiënten: Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming
• In- en uitsluitingscriteria
• Gedocumenteerde levering of niet-levering in de eCRF van de interventie volgens het protocol in vergelijking met brongegevens zijnde ziekenhuisdossiers van patiënten
• Beëindigingsbezoek: primaire uitkomst

Gegevensverwerking en archivering Gegevens worden behandeld in overeenstemming met de National Data Protection Agency en worden beschermd door de nationale wetgeving "Loven om behandling af personoplysninger" en "Sundhedsloven". Alle originele documenten (incl. toestemmingsformulieren, eCRF's en relevante correspondentie) worden gedurende 15 jaar op de proeflocatie gearchiveerd. Het schone elektronische proefdatabasebestand zal worden afgeleverd bij het Deense gegevensarchief en gedurende 15 jaar worden bewaard en op verzoek van de autoriteiten worden geanonimiseerd.

Kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging De subonderzoeker is verantwoordelijk voor het voorbereiden van de onderzoeksverpleegkundigen en ander personeel van de onderzoekslocatie voordat de proef wordt gestart. Dit onderwijs zal continu worden gedocumenteerd.

Monitoring van de Interventiegroepen De dagelijkse monitoring van het eCRF zal worden uitgevoerd door personen die voor deze specifieke taak zijn gedelegeerd.

Ethiek Het proces zal in overeenstemming zijn met de Verklaring van Helsinki en de Deense wet. Opname zal van start gaan na goedkeuring door de Regionale Ethische Commissie, de Deense Gezondheids- en Geneesmiddelenautoriteit en de National Data Protection Agency (via het Joint Notification System van het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken - Regio Hovedstaden) en proefregistratie op www.clinicaltrials.gov.