Immunoglobulin til nekrotiserende bløddelsinfektioner: et randomiseret kontrolleret forsøg (INSTINCT)

Patienter med nekrotiserende bløddelsinfektioner (NSTI) får intravenøst ​​polyspecifikt immunglobulin G (IVIG) som en del af standardbehandlingen på Rigshospitalet. Den nuværende tilgængelige dokumentation understøtter hverken brugen af ​​IVIG eller udeladelse af den som adjuverende behandling af NSTI. Med dette forsøg vil efterforskerne estimere virkningerne af IVIG på et patientrapporteret resultat og andre vigtige resultater hos patienter med NSTI

Design Et randomiseret, dobbeltblindet, klinisk forsøg, hvor patienter tilfældigt tildeles 1:1 til at modtage enten IVIG eller et tilsvarende volumen af ​​0,9 % saltvand.

Sted Et enkelt centerforsøg udført på Intensivafdeling 4131, Københavns Universitetshospital, Rigshospitalet.

Randomisering Randomisering vil blive stratificeret efter primær præsentation af NSTI på ekstremiteter/hoved/hals (ja/nej), da streptokokker hovedsageligt påvirker disse anatomiske steder. Der genereres to randomiseringslister med varierende blokstørrelse. To separate kasser indeholder sekventielt nummererede, uigennemsigtige, forseglede konvolutter (SNOSE). To personer uafhængigt af forsøget vil generere kuverterne efter randomiseringslisterne og vil dokumentere, at kuverterne er i overensstemmelse med randomiseringslisterne. Personalet på forsøgsstedet vil have adgang til boksene døgnet rundt og trække en kuvert indeholdende et patientrandomiserings- og medicinlogdokument tildelt enten "Privigen" eller "Saline" fra en af ​​de to kasser.

Intervention Prøvemedicin gives, når patienten ankommer til intensivafdelingen og de følgende to på hinanden følgende dage. Alternativt vil den første dosis af forsøgsmedicin blive givet på operationsstuen. Forsøgsmedicinen vil bestå af enten IVIG 25 g/dag (250 ml) (Privigen, CSL Behring) eller et tilsvarende volumen 0,9% saltvand. Doseringen af ​​IVIG er 25g/dag i tre på hinanden følgende dage for alle patienter, hvilket er i henhold til den kliniske protokol på Rigshospitalet. Behandlingen vil blive givet efter den kliniske protokol for Privigen på Rigshospitalet. De behandlende klinikere vil beslutte alle andre indgreb.

Blindning Forsøgsmedicinen vil blive tilberedt på intensivafdelingen på tidspunktet for patientens ankomst og de følgende to på hinanden følgende dage af en intensivsygeplejerske, der ikke på anden måde er involveret i plejen af ​​forsøgspatienten og overvåges af en anden medarbejder, som ligeledes ikke er involveret i plejen af ​​patienten. Privigen har et let gulligt udseende, mens saltvand er klart. Ydermere produceres Privigen i flasker på henholdsvis 50 og 100 ml. En flaske Privigen vil blive pakket med en pose saltvand, indeholdende et tilsvarende antal milliliter, i en sort plastikpose og forseglet med en plastikstrimmel. Et orange, gennemsigtigt infusionssæt (B. Braun, ref. 8700127SP) indsættes i enten Privigen-flasken eller posen med saltvand, afhængigt af om patienten er blevet tildelt aktiv behandling eller placebo. Den orange farve maskerer den flydende farve, samtidig med at luftbobler kan ses. Et stykke ugennemsigtig tape vil maskere drypkammeret, hvilket gør det umuligt at se skummet fra Privigen. Til hver af de tre doseringer af forsøgsmedicin fremstilles tre poser indeholdende henholdsvis 100 ml, 100 ml og 50 ml. Posen vil være mærket med en etikette indeholdende patientnummeret. Hvis afblænding er nødvendig, gøres dette nemt ved at kigge i kuverten med samme patientnummer.

Medicinscore Forsøgsmedicinens batchnummer vil blive noteret på patientens randomiserings- og medicinlogdokument af den intensivsygeplejerske, der forbereder forsøgsmedicinen. Den behandlende læge vil ordinere "prøvemedicin" i den elektroniske medicinfil (CIS 3.9.1, Daintel).

Subgruppeanalyse Formodet streptokokinfektion En undergruppeanalyse vil blive udført på patienter med primær præsentation af NSTI på ekstremiteter, hals eller hoved, da disse er mere tilbøjelige til at være streptokokinfektioner, hvor virkningerne af IVIG kan være anderledes.

Dataregistrering Data vil blive indtastet i den elektroniske, webbaserede sagsrapportformular (eCRF) fra patientnotater af forsøgspersonalet. eCRF er specielt designet til dette formål.

Sikkerhed

Patienter vil blive trukket tilbage fra forsøgsprotokollen, hvis følgende sker:

• SAR'er eller SUSAR'er Patienter, der trækkes ud af forsøget af ovennævnte årsager, vil modtage standardprotokolbehandlingen for NSTI med undtagelse af IVIG.

Under forsøget vil sponsor sende årlige rapporter om forekomsten af ​​SARs til Sundhedsstyrelsen og den regionale etiske komité.

Formodede uventede alvorlige bivirkninger Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er) vil blive defineret som alvorlige bivirkninger, der ikke er beskrevet i produktresuméet (SPC) for Privigen (ingen alvorlige bivirkninger er beskrevet for 0,9 % saltvand). Sponsor vil rapportere eventuelle SUSAR'er inden for 7 dage til Sundhedsstyrelsen via Eudravigilance Clinical Trials Module, til den regionale etiske komité og til CSL Behring. Under forsøget sender investigator årlige rapporter om forekomsten af ​​SUSAR til Sundhedsstyrelsen og de regionale etiske komitéer.

Uønskede hændelser og alvorlige bivirkninger Bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) vil ikke blive registreret som en enhed, fordi størstedelen af ​​ICU-patienter vil opleve adskillige SAE'er under deres kritiske sygdom. Derudover vil de fleste SAE'er blive fanget i de sekundære resultatmål (SOFA-score og blødning).

Afslutning af forsøg Forsøget vil blive afsluttet før tid i tilfælde af, at der opstår ny, sikker information vedrørende brugen af ​​IVIG hos patienter med NSTI.

Prøvestørrelsesvurdering 50 forsøgspersoner i hver gruppe er nødvendige for at påvise en forskel på 7 point i PCS af SF-36 baseret på en forventet score på 42 (SD 11) i kontrolgruppen (data fra vores egne opfølgningsundersøgelser), for en potens på 80 % og et tosidet signifikansniveau på 0,05 og en forventet 1-årig dødelighed på 20 %.

Statistiske metoder Analyse vil være ved intention-to-treat at sammenligne PCS af SF-36 i de to grupper efter seks måneder ved chi-kvadrat test og multipel logistisk regressionsanalyse ved brug af ujusterede analyser og analyser justeret for patientvariabler (SAPS II og SOFA score i de 24 timer før randomisering).

Patienter inkluderet i den endelige statistiske analyse Patienter, der trækkes ud af forsøgsprotokollen, vil blive fulgt op og analyseret som de resterende patienter. Patienter, der overføres til en anden intensivafdeling, vil blive fulgt op til det primære resultatmål. Patienter, der udmeldes, vil ikke blive erstattet af nye patienter, med undtagelse af det konkrete tilfælde, hvor patienten kræver sletning af alle registrerede data.

Ansvarlighedsprocedure for imputation af manglende data vil blive brugt, hvis manglende >5 %.

Midlertidig analyse En interimanalyse vil ikke blive udført, da analyser af en stikprøvestørrelse under de planlagte 100 patienter er mindre meningsfulde for de udfald, der er relevante (dødelighed og SAR).

Overvågning

Vi vil udføre Good Clinical Practice (GCP)-monitorering i henhold til en foruddefineret overvågningsplan, herunder følgende spørgsmål:

• Indledningsbesøg
• For alle patienter: Dokumenteret informeret samtykke
• Inklusions- og eksklusionskriterier
• Dokumenteret levering eller manglende levering i eCRF af interventionen i henhold til protokollen sammenlignet med kildedata, der er patienters hospitalsjournaler
• Afslutningsbesøg: Primært resultat

Datahåndtering og journalføring Data vil blive behandlet i henhold til Datatilsynet og er beskyttet af den nationale lovgivning "Loven om behandling af personoplysninger" og "Sundhedsloven". Alle originale optegnelser (inkl. samtykkeformularer, eCRF'er og relevante korrespondancer) vil blive arkiveret på prøvestedet i 15 år. Den rene elektroniske forsøgsdatabasefil vil blive afleveret til Dansk Dataarkiv og opbevaret i 15 år og anonymiseret efter anmodning fra myndighederne.

Kvalitetskontrol og kvalitetssikring Underforskeren vil være ansvarlig for at forberede forskningssygeplejerskerne og andet personale på forsøgsstedet, inden forsøget påbegyndes. Denne uddannelse vil løbende blive dokumenteret.

Overvågning af interventionsgrupperne Dag-til-dag overvågning af eCRF vil blive udført af personer, der er delegeret til denne specifikke opgave.

Etik Retssagen vil overholde Helsinki-erklæringen og dansk lovgivning. Inklusion starter efter godkendelse af den regionale etiske komité, Sundhedsstyrelsen og Datatilsynet (via Region Hovedstadens Fælles Notifikationssystem) og forsøgsregistrering på www.clinicaltrials.gov.