Иммуноглобулин для лечения некротизирующих инфекций мягких тканей: рандомизированное контролируемое исследование (INSTINCT)

Пациенты с некротизирующими инфекциями мягких тканей (NSTI) получают внутривенный полиспецифический иммуноглобулин G (IVIG) как часть стандартного лечения в Ригшоспиталете. Имеющиеся в настоящее время данные не поддерживают ни использование ВВИГ, ни отказ от него в качестве адъювантной терапии NSTI. С помощью этого исследования исследователи оценят влияние ВВИГ на исход, о котором сообщают пациенты, и другие важные исходы у пациентов с NSTI.

Дизайн Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, в котором пациентам в случайном порядке распределяют 1:1 для получения либо ВВИГ, либо равного объема 0,9% физиологического раствора.

Местоположение Одноцентровое исследование, проведенное в отделении интенсивной терапии 4131 Копенгагенской университетской больницы, Rigshospitalet.

Рандомизация Рандомизация будет стратифицирована в соответствии с первичным проявлением NSTI на конечностях/голове/шее (да/нет), поскольку стрептококки в основном поражают эти анатомические участки. Генерируются два списка рандомизации с разным размером блока. Две отдельные коробки содержат последовательно пронумерованные непрозрачные запечатанные конверты (SNOSE). Два человека, независимые от исследования, будут формировать конверты в соответствии со списками рандомизации и документально подтверждать, что конверты соответствуют спискам рандомизации. Персонал в исследовательском центре будет иметь круглосуточный доступ к ящикам и вытащит из одного из двух ящиков конверт, содержащий журнал рандомизации пациента и документ журнала приема лекарств с пометкой «Привиген» или «Физиологический раствор».

Вмешательство Пробное лекарство дается при поступлении пациента в отделение интенсивной терапии и в последующие два дня подряд. В качестве альтернативы первая доза пробного препарата будет введена в операционной. Пробный препарат будет состоять либо из ВВИГ 25 г/день (250 мл) (Privigen, CSL Behring), либо из эквивалентного объема 0,9% физиологического раствора. Дозировка ВВИГ составляет 25 г/день в течение трех дней подряд для всех пациентов, что соответствует клиническому протоколу Ригшоспиталет. Лечение будет проводиться в соответствии с клиническим протоколом для Привигена в Ригшоспиталете. Все другие вмешательства будут решать лечащие врачи.

Ослепление Пробное лекарство будет приготовлено в отделении интенсивной терапии во время прибытия пациента и в следующие два дня подряд медсестрой отделения интенсивной терапии, не участвующей в уходе за исследуемым пациентом, и под наблюдением другого сотрудника, который также не участвует в уходе за больным. Privigen имеет слегка желтоватый оттенок, в то время как физиологический раствор прозрачен. Кроме того, Привиген выпускается во флаконах по 50 и 100 мл соответственно. Флакон Privigen будет упакован с пакетом физиологического раствора, содержащим соответствующее количество миллилитров, в черный пластиковый пакет и запечатан пластиковой полосой. Оранжевый прозрачный инфузионный набор (B. Braun, арт. 8700127SP) вставляется либо во флакон Privigen, либо в пакет с физиологическим раствором, в зависимости от того, был ли пациент назначен на активное лечение или на плацебо. Оранжевый цвет маскирует цвет жидкости, позволяя видеть пузырьки воздуха. Кусок непрозрачной ленты закроет капельницу, из-за чего будет невозможно увидеть вспенивание Privigen. Для каждой из трех доз исследуемого лекарства готовят три пакета, содержащие соответственно 100 мл, 100 мл и 50 мл. Сумка будет помечена этикеткой с номером пациента. Если необходимо разоблачение, это легко сделать, заглянув в конверт с тем же номером пациента.

Оценка лекарственного средства Медсестра отделения интенсивной терапии, готовящая пробное лекарственное средство, вносит номер партии пробного лекарственного средства в журнал рандомизации пациента и журнал приема лекарств. Лечащий врач пропишет «пробное лекарство» в электронной картотеке лекарств (CIS 3.9.1, Дейнтель).

Анализ подгруппы Предполагаемая стрептококковая инфекция Анализ подгруппы будет проводиться для пациентов с первичными проявлениями NSTI на конечностях, шее или голове, поскольку это, скорее всего, стрептококковые инфекции, при которых эффекты ВВИГ могут быть другими.

Регистрация данных. Данные будут вводиться в электронную веб-форму истории болезни (eCRF) из записей пациентов персоналом исследования. eCRF специально разработан для этой цели.

Безопасность

Пациенты будут исключены из протокола исследования, если произойдет следующее:

• SAR или SUSAR. Пациенты, исключенные из исследования по вышеуказанным причинам, будут получать стандартное протокольное лечение NSTI, за исключением IVIG.

Во время испытания Спонсор будет ежегодно отправлять отчеты о возникновении SAR в Управление здравоохранения и лекарственных средств Дании и Региональный комитет по этике.

Подозреваемые непредвиденные серьезные побочные реакции Подозреваемые непредвиденные серьезные побочные реакции (SUSAR) будут определяться как серьезные побочные реакции, не описанные в сводке характеристик продукта (SPC) для Privigen (серьезные побочные реакции не описаны для 0,9% физиологического раствора). Спонсор сообщает о любых SUSAR в течение 7 дней в Управление здравоохранения и лекарственных средств Дании через модуль клинических испытаний Eudravigilance, в Региональный комитет по этике и в CSL Behring. Во время испытания исследователь будет отправлять ежегодные отчеты о возникновении SUSAR в Датское управление здравоохранения и лекарственных средств и региональные комитеты по этике.

Нежелательные явления и серьезные нежелательные явления Нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ) не будут регистрироваться как единое целое, поскольку у большинства пациентов отделения интенсивной терапии во время критического состояния возникает несколько СНЯ. Кроме того, большинство СНЯ будут отражены во вторичных показателях результатов (оценка по шкале SOFA и кровотечение).

Прекращение исследования Исследование будет прекращено досрочно в случае появления новой достоверной информации об использовании ВВИГ у пациентов с NSTI.

Оценка размера выборки Необходимо 50 субъектов в каждой группе, чтобы обнаружить разницу в 7 баллов в PCS SF-36 на основе ожидаемого балла 42 (SD 11) в контрольной группе (данные наших собственных последующих исследований), для мощность 80% и двусторонний уровень значимости 0,05, а также ожидаемый годовой уровень смертности 20%.

Статистические методы Анализ будет проводиться путем сравнения PCS SF-36 в двух группах через шесть месяцев с помощью критерия хи-квадрат и множественного логистического регрессионного анализа с использованием нескорректированных анализов и анализов, скорректированных для переменных пациента (оценка SAPS II и SOFA в за 24 часа до рандомизации).

Пациенты, включенные в окончательный статистический анализ Пациенты, исключенные из протокола исследования, будут наблюдаться и анализироваться как остальные пациенты. Пациенты, переведенные в другое отделение интенсивной терапии, будут находиться под наблюдением для оценки основного исхода. Исключенные пациенты не будут заменены новыми пациентами, за исключением особого случая, когда пациент требует удаления всех зарегистрированных данных.

Процедура подотчетности за вменение отсутствующих данных будет использоваться, если отсутствующие данные превышают 5%.

Промежуточный анализ Промежуточный анализ не будет выполняться, поскольку анализы с размером выборки менее запланированных 100 пациентов менее значимы для тех исходов, которые имеют значение (смертность и SAR).

Мониторинг

Мы будем проводить мониторинг надлежащей клинической практики (GCP) в соответствии с заранее определенным планом мониторинга, включая следующие вопросы:

• Начальный визит
• Для всех пациентов: Документированное информированное согласие
• Критерии включения и исключения
• Документально подтвержденное выполнение или невыполнение в электронной ИРК вмешательства в соответствии с протоколом по сравнению с исходными данными, являющимися историями болезни пациентов
• Завершающий визит: первичный результат

Обработка данных и ведение учета Данные будут обрабатываться в соответствии с требованиями Национального агентства по защите данных и защищены национальным законодательством «Loven om behandling af personoplysninger» и «Sundhedsloven». Все оригинальные записи (в т. формы согласия, электронные ИРК и соответствующие корреспонденции) будут храниться в испытательном центре в течение 15 лет. Чистый файл базы данных электронных испытаний будет передан в Датский архив данных, где он будет храниться в течение 15 лет и будет анонимизирован по запросу властей.

Контроль и обеспечение качества Младший исследователь несет ответственность за подготовку медицинских сестер-исследователей и другого персонала исследовательского центра перед началом исследования. Это образование будет постоянно документироваться.

Мониторинг групп вмешательства Ежедневный мониторинг eCRF будет осуществляться лицами, делегированными для выполнения этой конкретной задачи.

Этика Судебный процесс будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и законодательством Дании. Включение начнется после одобрения Региональным комитетом по этике, Датским управлением по здравоохранению и лекарственным средствам и Национальным агентством по защите данных (через Совместную систему уведомлений столичного региона Дании — регион Ховедстаден) и регистрации испытания на сайте www.clinicaltrials.gov.