Immunglobulin für nekrotisierende Weichteilinfektionen: eine randomisierte kontrollierte Studie (INSTINCT)

Patienten mit nekrotisierenden Weichteilinfektionen (NSTI) erhalten intravenös polyspezifisches Immunglobulin G (IVIG) als Teil der Standardbehandlung im Rigshospitalet. Die derzeit verfügbare Evidenz unterstützt weder die Verwendung von IVIG noch dessen Weglassen als adjuvante Behandlung von NSTI. Mit dieser Studie werden die Forscher die Auswirkungen von IVIG auf ein von Patienten berichtetes Ergebnis und andere wichtige Ergebnisse bei Patienten mit NSTI abschätzen

Design Eine randomisierte, doppelblinde, klinische Studie, bei der die Patienten 1:1 nach dem Zufallsprinzip entweder IVIG oder ein gleiches Volumen 0,9 %iger Kochsalzlösung erhalten.

Ort Eine Einzelzentrumsstudie, durchgeführt in der Abteilung für Intensivmedizin 4131, Universitätskrankenhaus Kopenhagen, Rigshospitalet.

Randomisierung Die Randomisierung wird nach primärer Präsentation von NSTI an den Extremitäten/Kopf/Hals (ja/nein) stratifiziert, da Streptokokken hauptsächlich diese anatomischen Stellen befallen. Es werden zwei Randomisierungslisten mit unterschiedlicher Blockgröße generiert. Zwei separate Kartons enthalten fortlaufend nummerierte, undurchsichtige, versiegelte Umschläge (SNOSE). Zwei von der Studie unabhängige Personen erstellen die Umschläge gemäß den Randomisierungslisten und dokumentieren, dass die Umschläge mit den Randomisierungslisten übereinstimmen. Mitarbeiter des Studienzentrums haben rund um die Uhr Zugang zu den Boxen und ziehen aus einer der beiden Boxen einen Umschlag mit einem Patienten-Randomisierungs- und Medikamentenprotokolldokument, das entweder mit „Privigen“ oder „Saline“ gekennzeichnet ist.

Das Interventionsstudienmedikament wird verabreicht, wenn der Patient auf der Intensivstation ankommt, und an den folgenden zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Alternativ wird die erste Dosis des Prüfmedikaments im Operationssaal verabreicht. Das Prüfmedikament besteht entweder aus IVIG 25 g/Tag (250 ml) (Privigen, CSL Behring) oder einer gleichen Menge 0,9 %iger Kochsalzlösung. Die Dosierung von IVIG beträgt 25 g/Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen für alle Patienten, was dem klinischen Protokoll des Rigshospitalet entspricht. Die Behandlung erfolgt gemäß dem klinischen Protokoll für Privigen im Rigshospitalet. Über alle weiteren Eingriffe entscheiden die behandelnden Kliniker.

Verblindung Das Prüfmedikament wird zum Zeitpunkt der Ankunft des Patienten und an den folgenden zwei aufeinanderfolgenden Tagen auf der Intensivstation von einer Pflegekraft der Intensivstation zubereitet, die nicht anderweitig an der Versorgung des Prüfpatienten beteiligt ist, und wird von einem anderen Mitarbeiter überwacht, der ebenfalls nicht beteiligt ist an der Versorgung des Patienten beteiligt. Privigen hat ein leicht gelbliches Aussehen, während Kochsalzlösung klar ist. Darüber hinaus wird Privigen in Flaschen von 50 bzw. 100 ml hergestellt. Eine Flasche Privigen wird mit einem Beutel Kochsalzlösung, der eine entsprechende Anzahl Milliliter enthält, in einem schwarzen Plastikbeutel verpackt und mit einem Plastikstreifen verschlossen. Ein orangefarbenes, transparentes Infusionsset (B. Braun, Ref. 8700127SP) wird entweder in die Privigen-Flasche oder in den Beutel mit Kochsalzlösung eingelegt, je nachdem, ob der Patient einer aktiven Behandlung oder einem Placebo zugeteilt wurde. Die orange Farbe maskiert die flüssige Farbe, während Luftblasen sichtbar sind. Ein Stück undurchsichtiges Klebeband verdeckt die Tropfkammer und macht es unmöglich, das Aufschäumen von Privigen zu sehen. Für jede der drei Dosierungen des Prüfarzneimittels werden drei Beutel mit 100 ml, 100 ml bzw. 50 ml vorbereitet. Die Tasche wird mit einer Etikette gekennzeichnet, die die Patientennummer enthält. Falls eine Entblindung erforderlich ist, kann dies einfach durch einen Blick in den Umschlag mit der gleichen Patientennummer erfolgen.

Bewertung des Arzneimittels Die Chargennummer des Prüfpräparats wird von der Krankenschwester der Intensivstation, die das Prüfpräparat vorbereitet, auf dem Patienten-Randomisierungs- und Arzneimittelprotokolldokument vermerkt. Der behandelnde Arzt verschreibt in der elektronischen Arzneimittelakte (CIS 3.9.1, Daintel).

Subgruppenanalyse Vermutete Streptokokkeninfektion Eine Subgruppenanalyse wird bei Patienten durchgeführt, bei denen NSTI primär an den Extremitäten, am Hals oder am Kopf auftritt, da es sich wahrscheinlicher um Streptokokkeninfektionen handelt, bei denen die Wirkungen von IVIG unterschiedlich sein können.

Datenregistrierung Daten werden vom Studienpersonal aus Patientenakten in das elektronische, webbasierte Fallberichtsformular (eCRF) eingegeben. Der eCRF wurde speziell für diesen Zweck entwickelt.

Sicherheit

Patienten werden aus dem Studienprotokoll genommen, wenn Folgendes eintritt:

• SARs oder SUSARs Patienten, die aus den oben genannten Gründen von der Studie ausgeschlossen wurden, erhalten die Standardbehandlung für NSTI mit Ausnahme von IVIG.

Während der Studie sendet der Sponsor jährliche Berichte über das Auftreten von SARs an die dänische Gesundheits- und Arzneimittelbehörde und die regionale Ethikkommission.

Mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen Mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs) werden als schwerwiegende Nebenwirkungen definiert, die nicht in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) von Privigen beschrieben sind (für 0,9 %ige Kochsalzlösung sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beschrieben). Der Sponsor wird alle SUSARs innerhalb von 7 Tagen über das Eudravigilance Clinical Trials Module an die dänische Gesundheits- und Arzneimittelbehörde, an die regionale Ethikkommission und an CSL Behring melden. Während der Studie sendet der Prüfer jährliche Berichte über das Auftreten von SUSARs an die dänische Gesundheits- und Arzneimittelbehörde und die regionalen Ethikkommissionen.

Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) werden nicht als Einheit erfasst, da die Mehrheit der Patienten auf der Intensivstation während ihrer kritischen Erkrankung mehrere SUE erleiden wird. Darüber hinaus werden die meisten SUE in den sekundären Outcome-Maßnahmen (SOFA-Scores und Blutungen) erfasst.

Beendigung der Studie Die Studie wird vorzeitig beendet, falls neue, eindeutige Informationen über die Anwendung von IVIG bei Patienten mit NSTI vorliegen.

Schätzung der Stichprobengröße 50 Probanden in jeder Gruppe werden benötigt, um einen Unterschied von 7 Punkten im PCS von SF-36 basierend auf einer erwarteten Punktzahl von 42 (SD 11) in der Kontrollgruppe (Daten aus unseren eigenen Folgestudien) zu erkennen eine Potenz von 80 % und ein zweiseitiges Signifikanzniveau von 0,05 und eine erwartete 1-Jahres-Sterblichkeitsrate von 20 %.

Statistische Methoden Die Analyse erfolgt durch Intention-to-treat-Vergleich der PCS von SF-36 in den beiden Gruppen nach sechs Monaten mittels Chi-Quadrat-Test und multipler logistischer Regressionsanalyse unter Verwendung von unbereinigten Analysen und Analysen, die für Patientenvariablen (SAPS II- und SOFA-Score in 24 h vor der Randomisierung).

In die abschließende statistische Analyse eingeschlossene Patienten Patienten, die aus dem Studienprotokoll gestrichen wurden, werden wie die verbleibenden Patienten weiterverfolgt und analysiert. Patienten, die auf eine andere Intensivstation verlegt werden, werden hinsichtlich der primären Ergebnismessung nachbeobachtet. Zurückgezogene Patienten werden nicht durch neue Patienten ersetzt, mit Ausnahme des Einzelfalls, in dem der Patient die Löschung aller registrierten Daten verlangt.

Das Rechenschaftsverfahren für die Imputation fehlender Daten wird verwendet, wenn die fehlenden Daten >5 % sind.

Zwischenanalyse Eine Zwischenanalyse wird nicht durchgeführt, da Analysen mit einem Stichprobenumfang unterhalb der geplanten 100 Patienten weniger aussagekräftig für die relevanten Endpunkte (Mortalität und SAR) sind.

Überwachung

Wir führen ein Good Clinical Practice (GCP)-Monitoring gemäß einem vordefinierten Überwachungsplan durch, der die folgenden Punkte umfasst:

• Initiationsbesuch
• Für alle Patienten: Dokumentierte Einverständniserklärung
• Einschluss und Ausschluss Kriterien
• Dokumentierte Entbindung oder Nichtentbindung im eCRF des Eingriffs gemäß Protokoll im Vergleich zu den Ausgangsdaten aus den Krankenakten der Patienten
• Abschlussbesuch: Primäres Ergebnis

Datenverarbeitung und Aufzeichnung Daten werden gemäß der nationalen Datenschutzbehörde behandelt und sind durch die nationalen Gesetze „Loven om behandling af personoplysninger“ und „Sundhedsloven“ geschützt. Alle Originalaufnahmen (inkl. Einverständniserklärungen, eCRFs und relevante Korrespondenzen) werden 15 Jahre lang am Prüfzentrum archiviert. Die saubere elektronische Studiendatenbankdatei wird an das dänische Datenarchiv geliefert und 15 Jahre lang aufbewahrt und auf Anfrage der Behörden anonymisiert.

Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung Der Unterforscher ist für die Vorbereitung der Forschungskrankenschwestern und des anderen Personals des Studienzentrums vor Beginn der Studie verantwortlich. Diese Ausbildung wird laufend dokumentiert.

Überwachung der Interventionsgruppen Die tägliche Überwachung des eCRF wird von Personen durchgeführt, die mit dieser spezifischen Aufgabe betraut sind.

Ethik Der Prozess wird sich an die Deklaration von Helsinki und das dänische Recht halten. Die Aufnahme beginnt nach der Genehmigung durch die regionale Ethikkommission, die dänische Gesundheits- und Arzneimittelbehörde und die nationale Datenschutzbehörde (über das gemeinsame Meldesystem der dänischen Hauptstadtregion – Region Hovedstaden) und die Registrierung der Studie unter www.clinicaltrials.gov.