胸部緩和放射線療法プラス BKM120 (BKM120)
胸部放射線療法を受けている非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたBKM120のCR-UK第I相試験
調査の概要
詳細な説明
この研究は、胸部放射線療法とブパリシブを併用する単施設、非盲検、3+3 コホート、用量漸増第 I 相研究となります。 緩和的胸部放射線療法を必要とする難治性NSCLC患者は参加資格がある。
最初の 3 つの患者コホートは、BKM120 の用量を段階的に増やして治療されます。 これらの患者は合計14日間ブパリシブで治療されます。 ブパリシブの開始から 1 週間後、患者は緩和放射線療法治療を開始します。 放射線療法治療は、1 週間にわたって 20Gy を 5 回に分けて照射されます。 最大耐用量 (MTD) が決定され、さらに 6 人の患者がこの用量で治療されます。 ブパリシブ治療に対する反応は、18F-Miso PET-CT スキャンと灌流 CT スキャンでそれぞれ検出される腫瘍の低酸素と灌流の変化に基づきます。
コホート 1 ～ 3 で腫瘍の低酸素または灌流に変化が検出されない場合、オプションの患者グループ (コホート 4) が募集されます。 これらの患者は合計28日間ブパリシブ治療を受けることになる。 ブパリシブの開始から3週間後、このコホートは1週間にわたって20Gyを5回に分けて緩和放射線療法を受けることになります。
患者からのサンプルも分析されます。
末梢血単核球 (PBMC) における Akt のリン酸化状態 腫瘍のホスファターゼおよびテンシンホモログ (PTEN) 遺伝子レベル 腫瘍の PRAS40 レベル
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Oxon
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Oxford、Oxon、イギリス、OX3 7LE
- Churchill Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 組織学的に確認されたあらゆる段階のNSCLCの証拠
- -緩和的放射線療法を必要とする胸部病変で、治験開始後8週間以内のスキャンで特定された病変。
- 研究に同意した日の年齢が18歳以上の男性または女性。
- 平均余命は少なくとも16週間。
- ECOG パフォーマンス スコアは 0 ～ 2。
- 患者は経口薬を飲み込み、保持することができます。
- 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供することに同意しており、研究期間中、予定されているフォローアップ訪問および検査に従う可能性が高い。
以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標:
- ヘモグロビン (Hb) ≥ 9.0 g/dL
- 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板数 ≥100 x 109/L
- 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5
- カリウム、カルシウム、マグネシウムは正常範囲内
- ALTおよびASTが正常範囲を超えていない、または肝転移がある場合はULNの3.0倍以下
- 血清総ビリルビンが正常範囲を超えていない、または肝臓転移が存在する場合はULNの1.5倍以下、または診断時にギルバート病が十分に証明されており、他の寄与する疾患プロセスが存在しない場合は総ビリルビンがULNの3.0倍以下
- クレアチニン ≤ 1.5 x ULN
- 空腹時血漿グルコース (FPG) ≤ 120mg/dL [6.7 mmol/L]
除外基準:
- -治験治療開始後4週間以内の以前の化学療法または生物学的療法。
- -他の治験薬による治療、または登録前28日以内の別の介入臨床試験への参加。
- 患者は、以前の抗腫瘍療法に関連した副作用からグレード 1 以上に回復していない（脱毛症を除く）。
- 治験治療開始時の治療は、アイソザイムCYP3A4の中程度または強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物による治療であり、治験薬の開始前に治療を中止したり、別の薬物に切り替えたりすることはできません。
- 制御されていない活動性または症候性のCNS転移の存在。 無症候性の中枢神経系転移患者はこの試験に参加できます。 CNS転移に対する以前の局所治療は、治験登録の28日前以上に完了している必要があります（手術および放射線療法を含む）。
- 患者はコントロールが不十分な糖尿病を患っている（HbA1c > 8 %）
- PI3K、mTOR、またはAKT阻害剤への以前の曝露
- 患者はBKM120のいずれかの賦形剤に対して既知の過敏症を患っている
- 以前の胸部放射線療法治療
- 登録前28日以内に胸腔外放射線療法を受けたことがある。
- 医学的に文書化された病歴、または現在活動中の大うつ病エピソード、双極性障害、強迫性障害、統合失調症、自殺企図や自殺念慮の病歴、または他者に危害を加えるリスクがある
- 患者は、PHQ-9 のカットオフ スコア ≥ 12 または GAD-7 気分スケールのカットオフ ≥ 15 をそれぞれ満たしているか、質問番号に対して「1、2、または 3」の肯定的な応答を選択しています。 PHQ-9 における自殺念慮の可能性に関する 9 (PHQ-9 の合計スコアとは独立)
- 患者はCTCAEグレード3以上の不安症を患っている
- その他の心理的、社会的または医学的状態、身体検査所見または臨床検査値の異常により、治験責任医師が患者を治験候補者として適さないと判断したり、治験実施計画書の遵守や治験結果の解釈に支障をきたす可能性があると判断した場合。
- -患者は悪性腫瘍を併発しているか、または治験治療開始前の過去3年間に何らかの悪性腫瘍（NSCLC以外）を患っていた（適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌または上皮内子宮頸癌を除く）
- 患者は治験薬の投与開始から14日以内に大手術を受けた。
- 患者は、治験責任医師の判断により、臨床研究への患者の参加を禁忌とする他の重篤な、および/または制御されていない病状を併発している（例、重篤な病状）。 慢性膵炎、慢性活動性肝炎）。
- 患者は、BKM120 の吸収を大きく変える可能性がある胃腸 (GI) 機能障害または GI 疾患を患っています。
- 血清学的にB型肝炎、C型肝炎、またはHIV陽性であることが知られている患者。
- -患者は活動性の心疾患または治験参加後6か月以内の心筋梗塞の病歴、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の機能分類III-IV）、または証明された心筋症を有する
- 妊娠中または授乳中の女性、または効果的な避妊方法が使用されない限り妊娠の可能性のある女性。 BKM120 はホルモン避妊薬の有効性を低下させる可能性があるため、経口避妊法、注射または埋め込みホルモン法は許可されていません。 妊娠の可能性のある女性は、治療開始の72時間以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：BKM120 プラス放射線療法
3つの患者コホートは、経口ブパリシブの用量を漸増させて治療されます。
用量は1日1回50mg、80mg、100mgとなります。
患者は合計14日間ブパリシブで治療されます。
ブパリシブの開始から 1 週間後、患者は緩和放射線療法治療を開始します。
放射線療法治療は、1 週間にわたって 20Gy を 5 回に分けて照射されます。
MTDには拡大コホートが存在します。
オプションの第 4 コホートの患者は、MTD でブパリシブを 4 週間服用します。
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ブパリシブは、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K) の高度に特異的な阻害剤です。
ブパリシブは、10mg および 50mg の硬ゼラチン カプセルとして供給されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量漸増分析: 評価可能な患者で観察された DLT の数
時間枠：8 週間 (10 週間コホート 4 - このコホートは開始されていません)
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最大耐用量 (MTD) は、評価可能な患者 6 人中 1 人、または評価可能な患者 3 人中 0 人が用量制限毒性 (DLT) を経験しない最高用量として定義されました。 この研究は、3+3 用量漸増デザインを使用して実施されました。 DLT は NCI CTCAE v 4.0 に従って定義されました。 以下は、患者が試験を受けている間のいずれかの時点で発生した場合、DLT とみなされた: 1) 入院を必要とするグレード 3 以上の非血液毒性 (吐き気、嘔吐、または下痢を除く)、または入院期間内にグレード 2 以下に回復しないもの。連続7日間の最適な治療。 2) グレード 3 以上の吐き気、嘔吐、または下痢は、最大限の支持療法にもかかわらず、いずれかが 48 時間以上持続する場合にのみ DLT と見なされます。 3) ≧グレード 3 の肺炎。 4) ≧グレード 4 の血液毒性。 5) ベースラインからの気分の悪化。 DLT は、BL スコアが 2 の場合、グレード 3 以上の気分変化になります。 DLT は、ベースライン スコア ≤ 1 の場合、グレード 2 以上の気分変化になります。 |
8 週間 (10 週間コホート 4 - このコホートは開始されていません)
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安全性と忍容性の分析: ブパルリシブ関連の有害事象のある患者
時間枠：8 週間 (10 週間コホート 4 - このコホートは開始されていません)
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有害事象 (AE) と重篤な有害事象 (SAE) の頻度も分析されました。
詳細については、「AE/SAE」セクションを参照してください。
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8 週間 (10 週間コホート 4 - このコホートは開始されていません)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PET-CT スキャンで検出された 18F-ミソニダゾール取り込みの変化: 反応
時間枠：1日目と8日目
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18F-Miso は、低酸素組織に選択的に蓄積する放射性トレーサーです。
18F-Miso PET-CT スキャンは、腫瘍の低酸素状態を非侵襲的に画像化できます。
18F-Miso PET-CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍低酸素症の変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返されました。
腫瘍の低酸素症については、F-ミソニダゾールの保持が 10% 以上減少したという証拠がある場合、患者は「応答者」として分類されます。
低酸素症は、TBRmean または TBRvolume (腫瘍対血液比) を使用して測定されました。
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1日目と8日目
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灌流 CT で検出された -1 日目と 8 日目の血流
時間枠：1日目と8日目
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灌流 CT は、腫瘍やその他の組織内の血管構造を研究するために使用される技術です。
非侵襲性であり、従来の造影剤を使用する既存の CT プロトコルに容易に組み込むことができます。
灌流CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍生理学の変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返されました。
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1日目と8日目
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ブパルリシブが低酸素状態を変えるかどうかを調べるための、-1日目および8日目のPET-CTスキャンによって検出された18F-ミソニダゾール取り込みにおける腫瘍対血液体積比
時間枠：1日目と8日目
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18F-Miso は、低酸素組織に選択的に蓄積する放射性トレーサーです。 18F-Miso PET-CT スキャンは、腫瘍の低酸素状態を非侵襲的に画像化できます。 18F-Miso PET-CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、放射線療法治療の開始前に繰り返されました。 腫瘍対血液体積比（「ＴＢＲ体積」）は、１．４以上の値を有する腫瘍／リンパ節／転移ボクセルの数を合計することによって測定される。 |
1日目と8日目
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Perfusion CT によって検出される血流の変化: 反応
時間枠：1日目と8日目
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灌流 CT は、腫瘍やその他の組織内の血管構造を研究するために使用される技術です。
非侵襲性であり、従来の造影剤を使用する既存の CT プロトコルに容易に組み込むことができます。
灌流CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍生理学の変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返されました。
腫瘍灌流の場合、血流量 (BF) および/または血液量 (BV) が増加している場合、および/または平均通過時間 (MTT) がベースライン測定値から 25% 以上短縮されている場合、患者は「反応者」として分類されます。
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1日目と8日目
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-1 日目および 8 日目に灌流 CT によって検出された血流の変化の割合
時間枠：1日目と8日目
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灌流 CT は、腫瘍やその他の組織内の血管構造を研究するために使用される技術です。
非侵襲性であり、従来の造影剤を使用する既存の CT プロトコルに容易に組み込むことができます。
灌流CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍生理機能（血流）の変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返され、両方のスキャン間の変化率が計算されました。
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1日目と8日目
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ブパルリシブが低酸素状態を変えるかどうかを調べるための、PET-CTスキャンで検出された18F-ミソニダゾール取り込みの腫瘍対血液平均比
時間枠：1日目と8日目
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18F-Miso は、低酸素組織に選択的に蓄積する放射性トレーサーです。 18F-Miso PET-CT スキャンは、腫瘍の低酸素状態を非侵襲的に画像化できます。 18F-Miso PET-CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍低酸素症の変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返されました。 低酸素症は、TBRmean および TBRvolume (腫瘍対血液比の平均、腫瘍対血液比の容積) を使用して測定されました。 TBR平均は、すべての腫瘍/リンパ節/転移ボクセルを下行大動脈活動濃度の平均値で割ることによって測定されます。 |
1日目と8日目
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ブパルリシブが低酸素状態を変えるかどうかを調べるための、PET-CT スキャンで検出された 18F-ミソニダゾール取り込みにおける -1 日目と 8 日目の間の腫瘍対血液体積比の変化の割合
時間枠：1日目と8日目
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18F-Miso は、低酸素組織に選択的に蓄積する放射性トレーサーです。 18F-Miso PET-CT スキャンは、腫瘍の低酸素状態を非侵襲的に画像化できます。 18F-Miso PET-CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍低酸素症の変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返されました。 1 回目と 2 回目のスキャンの TBR ボリューム間の変化率を計算しました。 TBR ボリュームは、値が 1.4 以上の腫瘍/リンパ節/転移ボクセルの数を合計することによって測定されます。 低酸素症は、TBRmean および TBRvolume (腫瘍対血液比の平均、腫瘍対血液比の容積) を使用して測定されました。 |
1日目と8日目
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灌流CTによって検出された、-1日目と8日目の間の血液量の変化の割合
時間枠：1日目と8日目
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灌流 CT は、腫瘍やその他の組織内の血管構造を研究するために使用される技術です。
非侵襲性であり、従来の造影剤を使用する既存の CT プロトコルに容易に組み込むことができます。
灌流CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍生理学的変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返され、2回のスキャン間の%変化が計算されました。
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1日目と8日目
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灌流 CT で検出された -1 日目および 8 日目の血液量
時間枠：1日目と8日目
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灌流 CT は、腫瘍やその他の組織内の血管構造を研究するために使用される技術です。
非侵襲性であり、従来の造影剤を使用する既存の CT プロトコルに容易に組み込むことができます。
灌流CTスキャンは、ブパリシブ治療を開始する前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍生理機能の変化を特定するために放射線療法治療を開始する前にも繰り返されました。
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1日目と8日目
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-1日目および8日目の灌流CTによって検出された平均通過時間
時間枠：1日目と8日目
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灌流 CT は、腫瘍やその他の組織内の血管構造を研究するために使用される技術です。
非侵襲性であり、従来の造影剤を使用する既存の CT プロトコルに容易に組み込むことができます。
灌流CTスキャンはブパリシブの開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍生理機能（血流）の変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返されました。
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1日目と8日目
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-1日目および8日目の灌流CTによって検出された平均通過時間の変化の割合
時間枠：1日目と8日目
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灌流 CT は、腫瘍やその他の組織内の血管構造を研究するために使用される技術です。
非侵襲性であり、従来の造影剤を使用する既存の CT プロトコルに容易に組み込むことができます。
灌流CTスキャンは、ブパリシブ治療の開始前に実施され、ブパリシブ治療による腫瘍生理機能（血流）の変化を特定するために放射線療法治療の開始前にも繰り返され、2回のスキャン間の変化率（%）が計算されました。
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1日目と8日目
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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末梢血単核球 (PBMC) における Akt のリン酸化状態の決定
時間枠：ベースライン、8、14、28、56日目
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正常組織におけるホスホ Akt 発現レベルは、BKM120 の有効性を反映している可能性があります。 リン酸化 Akt 発現の変化は、試験中に採取された PBMC を使用して試験中にモニタリングされます。 BKM120治療後のPBMCのホスホAkt発現の減少は、機能画像検査で観察された変化と相関していると考えられた。しかし、染色で見られた参加者間および参加者内の大きなばらつきのため、意味のある結論を引き出すことはできませんでした（スコアリングは実行されませんでした）。 |
ベースライン、8、14、28、56日目
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腫瘍 PTEN (ホスファターゼおよびテンシン相同遺伝子) レベルの測定
時間枠：トライアルエントリー前に採取されたアーカイブサンプル
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探索的研究は、ブパリシブに対する反応を、保存された診断用腫瘍生検サンプルに存在する特定の分子経路の活性化と相関させることを目的としていました。
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トライアルエントリー前に採取されたアーカイブサンプル
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腫瘍のPRAS40レベルを測定
時間枠：トライアルエントリー前に採取されたアーカイブサンプル
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探索的研究は、BKM120 に対する反応を、保存された診断用腫瘍生検サンプルに存在する特定の分子経路の活性化と相関させることを目的とします。
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トライアルエントリー前に採取されたアーカイブサンプル
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Geoff Higgins, MRCP, FRCR, D.Phil、University of Oxford
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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