Radioterapia Torácica Paliativa Plus BKM120 (BKM120)
Um estudo CR-UK Fase I de BKM120 em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) recebendo radioterapia torácica
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo será um estudo de fase I de escalonamento de dose, de centro único, aberto, coorte 3+3, sobre o uso de buparlisibe em combinação com radioterapia torácica. Pacientes com NSCLC incurável que requerem radioterapia torácica paliativa serão elegíveis para entrada.
As três primeiras coortes de pacientes serão tratadas com doses crescentes de BKM120. Esses pacientes serão tratados com buparlisibe por um total de quatorze dias. Uma semana após o início do buparlisibe, os pacientes iniciarão o tratamento de radioterapia paliativa. O tratamento de radioterapia será administrado como 20Gy em 5 frações durante um período de uma semana. A dose máxima tolerada (MTD) será determinada e mais 6 pacientes serão tratados nesta dose. A resposta ao tratamento com buparlisibe será baseada em alterações na hipóxia tumoral e na perfusão detectadas por 18F-Miso PET-CT e tomografia computadorizada de perfusão, respectivamente.
Caso não sejam detectadas alterações na hipóxia tumoral ou perfusão nas coortes 1-3, um grupo opcional de pacientes (coorte 4) será recrutado. Esses pacientes receberão tratamento com buparlisibe por um total de 28 dias. Três semanas após o início do buparlisibe, esta coorte receberá radioterapia paliativa com 20Gy em 5 frações durante um período de uma semana.
Amostras dos pacientes também serão analisadas:
Status de fosforilação de Akt em células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) Tumor Fosfatase e níveis homólogos de tensina (PTEN) Tumor PRAS40 níveis
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Oxon
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Oxford, Oxon, Reino Unido, OX3 7LE
- Churchill Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Evidência de NSCLC confirmado histologicamente em qualquer estágio
- Lesão torácica que requer radioterapia paliativa e que foi identificada em uma varredura dentro de oito semanas após o início do estudo.
- Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos no dia do consentimento para o estudo.
- Expectativa de vida de pelo menos 16 semanas.
- Pontuação de desempenho ECOG de 0-2.
- O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral.
- O paciente está disposto a fornecer consentimento informado por escrito e provavelmente cumprirá o protocolo durante o estudo e consultas de acompanhamento e exames agendados.
Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo:
- Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
- Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
- Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5
- Potássio, Cálcio e Magnésio dentro da normalidade
- ALT e AST não acima do intervalo normal ou ≤3,0 vezes o LSN se houver metástases hepáticas
- A bilirrubina sérica total não está acima da faixa normal, ou ≤1,5 vezes o LSN se houver metástases hepáticas ou bilirrubina total ≤3,0 vezes o LSN se o paciente tiver doença de Gilbert bem documentada e ausência de outro processo patológico contribuinte no momento do diagnóstico
- Creatinina ≤ 1,5 x LSN
- Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤ 120mg/dL [6,7 mmol/L]
Critério de exclusão:
- Quimioterapia ou terapia biológica anterior dentro de quatro semanas após o início do tratamento do estudo.
- Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico intervencionista dentro de 28 dias antes da inscrição.
- O paciente não se recuperou para grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior.
- Tratamento no início do tratamento do estudo com quaisquer medicamentos conhecidos por serem inibidores moderados ou fortes ou indutores da isoenzima CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
- Presença de metástases ativas não controladas ou sintomáticas no SNC. Pacientes com metástases assintomáticas do SNC podem participar deste estudo. Qualquer tratamento local anterior para metástases do SNC deve ter sido concluído ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo (incluindo cirurgia e radioterapia).
- O paciente tem diabetes mellitus mal controlado (HbA1c > 8%)
- Exposição prévia a inibidores de PI3K, mTOR ou AKT
- O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do BKM120
- Tratamento prévio de radioterapia torácica
- Qualquer radioterapia extratorácica anterior dentro de 28 dias antes da inscrição
- História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar, transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou risco de causar danos a outras pessoas
- O paciente atinge a pontuação de corte de ≥ 12 no PHQ-9 ou um corte de ≥ 15 na escala de humor GAD-7, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de '1, 2 ou 3' para a pergunta número 9 em relação ao potencial para ideação de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)
- O paciente tem ≥CTCAE grau 3 de ansiedade
- Outra condição psicológica, social ou médica, achado do exame físico ou uma anormalidade laboratorial que o investigador considere que tornaria o paciente um candidato ruim ao estudo ou poderia interferir no cumprimento do protocolo ou na interpretação dos resultados do estudo.
- O paciente tem uma malignidade concomitante ou teve qualquer malignidade (exceto NSCLC) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento do estudo (com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou carcinoma cervical in situ)
- O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias após o início do medicamento do estudo.
- O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite ativa crônica).
- O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120.
- Pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para Hepatite B, Hepatite C ou HIV.
- O paciente tem doença cardíaca ativa ou histórico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses após entrar no estudo, insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) ou cardiomiopatia documentada
- Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres com potencial para engravidar, a menos que métodos contraceptivos eficazes sejam usados. Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos, pois o BKM120 diminui potencialmente a eficácia dos contraceptivos hormonais. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo menos de 72 horas antes do início do tratamento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: BKM120 mais radioterapia
Três grupos de pacientes serão tratados com doses crescentes de buparlisibe oral.
As doses serão de 50mg, 80mg e 100mg, uma vez ao dia.
Os pacientes serão tratados com buparlisibe por um total de quatorze dias.
Uma semana após o início do buparlisibe, os pacientes iniciarão o tratamento de radioterapia paliativa.
O tratamento de radioterapia será administrado como 20Gy em 5 frações durante um período de uma semana.
Haverá uma coorte de expansão no MTD.
Os pacientes em uma quarta coorte opcional tomarão buparlisibe por 4 semanas no MTD.
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Buparlisibe é um inibidor altamente específico da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K).
Buparlisib é fornecido em cápsulas de gelatina dura de 10 mg e 50 mg.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Análise de escalonamento de dose: número de DLTs observados em pacientes avaliáveis
Prazo: 8 semanas (coorte 4 de 10 semanas - esta coorte não foi aberta)
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A dose máxima tolerada (MTD) foi definida como a dose mais alta na qual não mais do que 1 de 6 pacientes avaliáveis ou 0 de 3 pacientes avaliáveis experimentam uma toxicidade limitante de dose (DLT). O estudo foi realizado usando um projeto de escalonamento de dose 3+3. DLTs foram definidos por NCI CTCAE v 4.0. Os seguintes foram considerados DLT se ocorrerem em qualquer momento enquanto o paciente estiver em estudo: 1) Qualquer toxicidade não hematológica de grau ≥ 3 (excluindo náuseas, vômitos ou diarreia) que requeira internação hospitalar ou que não se resolva para ≤ grau 2 dentro de 7 dias consecutivos de tratamento ideal. 2) Qualquer náusea, vômito ou diarreia ≥ grau 3 será considerada DLT somente se algum deles persistir por > 48 horas, apesar do tratamento de suporte máximo. 3) Pneumonite ≥ Grau 3 4) Qualquer toxicidade hematológica ≥ Grau 4. 5) Deterioração do humor desde o início. DLT será qualquer alteração de humor de grau ≥3 se o escore BL for 2. DLT será qualquer alteração de humor de grau ≥2 se o escore basal for ≤ 1. |
8 semanas (coorte 4 de 10 semanas - esta coorte não foi aberta)
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Análise de segurança e tolerabilidade: pacientes com eventos adversos relacionados ao buparlisibe
Prazo: 8 semanas (coorte 4 de 10 semanas - esta coorte não foi aberta)
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Eventos adversos (EAs) e Eventos Adversos Graves (SAEs) também foram analisados quanto à frequência.
Para mais detalhes, consulte a seção AEs/SAEs.
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8 semanas (coorte 4 de 10 semanas - esta coorte não foi aberta)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações na absorção de 18F-Misonidazol detectadas por PET-CT: resposta
Prazo: Dias -1 e 8
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O 18F-Miso é um radiofármaco que se acumula seletivamente em tecidos hipóxicos.
As varreduras 18F-Miso PET-CT são capazes de obter imagens não invasivas da hipóxia tumoral.
Uma PET-CT 18F-Miso foi realizada antes de iniciar buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na hipóxia tumoral devido ao tratamento com buparlisibe.
Para hipóxia tumoral, um paciente é classificado como “responsivo” se houver evidência de redução de 10% ou mais no F-Misonidazol retido.
A hipóxia foi medida usando TBRmean ou TBRvolume (relação tumor-sangue).
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Dias -1 e 8
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Fluxo sanguíneo nos dias -1 e 8, conforme detectado por TC de perfusão
Prazo: Dias -1 e 8
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A TC de perfusão é uma técnica usada para estudar a vasculatura dentro de tumores e outros tecidos.
É não invasivo e prontamente incorporado aos protocolos de TC existentes usando agentes de contraste convencionais.
Uma tomografia computadorizada de perfusão foi realizada antes de iniciar buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na fisiologia do tumor devido ao tratamento com buparlisibe.
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Dias -1 e 8
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Proporção de volume tumor-para-sangue na captação de 18F-misonidazol conforme detectado por PET-CT de dia -1 e dia 8, para investigar se o buparlisibe altera a hipóxia
Prazo: Dias -1 e 8
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O 18F-Miso é um radiofármaco que se acumula seletivamente em tecidos hipóxicos. As varreduras 18F-Miso PET-CT são capazes de obter imagens não invasivas da hipóxia tumoral. Uma PET-CT com 18F-Miso foi realizada antes de iniciar o buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia. A razão tumor/volume sanguíneo ("volume TBR") é medida pela soma do número de voxels de tumor/nó/metástases com um valor maior ou igual a 1,4. |
Dias -1 e 8
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Alterações no fluxo sanguíneo detectadas por TC de perfusão: resposta
Prazo: Dias -1 e 8
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A TC de perfusão é uma técnica usada para estudar a vasculatura dentro de tumores e outros tecidos.
É não invasivo e prontamente incorporado aos protocolos de TC existentes usando agentes de contraste convencionais.
Uma tomografia computadorizada de perfusão foi realizada antes de iniciar buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na fisiologia do tumor devido ao tratamento com buparlisibe.
Para a perfusão tumoral, um paciente é classificado como 'responsivo' se o fluxo sanguíneo (BF) e/ou o volume sanguíneo (BV) aumentar e/ou o tempo de trânsito médio (MTT) for reduzido em mais de 25% em relação às medições basais.
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Dias -1 e 8
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Alteração percentual no fluxo sanguíneo conforme detectado por TC de perfusão nos dias -1 e 8
Prazo: Dias -1 e 8
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A TC de perfusão é uma técnica usada para estudar a vasculatura dentro de tumores e outros tecidos.
É não invasivo e prontamente incorporado aos protocolos de TC existentes usando agentes de contraste convencionais.
Uma tomografia computadorizada de perfusão foi realizada antes do início do buparlisibe e repetida antes do início do tratamento de radioterapia para identificar alterações na fisiologia do tumor (fluxo sanguíneo) devido ao tratamento com buparlisibe, e a variação percentual entre os dois exames foi calculada.
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Dias -1 e 8
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Razão média entre tumor e sangue na captação de 18F-misonidazol detectada por PET-CT para investigar se o buparlisibe altera a hipóxia
Prazo: Dias -1 e 8
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O 18F-Miso é um radiofármaco que se acumula seletivamente em tecidos hipóxicos. As varreduras 18F-Miso PET-CT são capazes de obter imagens não invasivas da hipóxia tumoral. Uma PET-CT 18F-Miso foi realizada antes de iniciar buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na hipóxia tumoral devido ao tratamento com buparlisibe. A hipóxia foi medida usando TBRmean e TBRvolume (média da razão tumor-para-sangue, volume da razão tumor-para-sangue). A média de TBR é medida dividindo todos os voxels de tumor/nó/metástases pelo valor médio da concentração de atividade da aorta descendente. |
Dias -1 e 8
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Mudanças percentuais da proporção de volume tumor-para-sangue entre o dia -1 e o dia 8 na captação de 18F-misonidazol detectada por PET-CT, para investigar se o buparlisibe altera a hipóxia
Prazo: Dias -1 e 8
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O 18F-Miso é um radiofármaco que se acumula seletivamente em tecidos hipóxicos. As varreduras 18F-Miso PET-CT são capazes de obter imagens não invasivas da hipóxia tumoral. Uma PET-CT 18F-Miso foi realizada antes de iniciar buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na hipóxia tumoral devido ao tratamento com buparlisibe. A variação percentual entre o volume TBR para a 1ª e 2ª varreduras foi calculada. O volume de TBR é medido pela soma do número de voxels de tumor/nó/metástases com um valor maior ou igual a 1,4. A hipóxia foi medida usando TBRmean e TBRvolume (média da razão tumor-para-sangue, volume da razão tumor-para-sangue). |
Dias -1 e 8
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Alterações percentuais no volume de sangue entre o dia -1 e o dia 8, conforme detectado por TC de perfusão
Prazo: Dias -1 e 8
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A TC de perfusão é uma técnica usada para estudar a vasculatura dentro de tumores e outros tecidos.
É não invasivo e prontamente incorporado aos protocolos de TC existentes usando agentes de contraste convencionais.
Uma tomografia computadorizada de perfusão foi realizada antes de iniciar o buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na fisiologia do tumor devido ao tratamento com buparlisibe e a % de alteração entre os 2 exames calculados.
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Dias -1 e 8
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Volume de sangue no dia -1 e no dia 8, conforme detectado por TC de perfusão
Prazo: Dias -1 e 8
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A TC de perfusão é uma técnica usada para estudar a vasculatura dentro de tumores e outros tecidos.
É não invasivo e prontamente incorporado aos protocolos de TC existentes usando agentes de contraste convencionais.
Uma tomografia computadorizada de perfusão foi realizada antes de iniciar o buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na fisiologia do tumor devido ao tratamento com buparlisibe
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Dias -1 e 8
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Tempo médio de trânsito detectado por TC de perfusão nos dias -1 e 8
Prazo: Dias -1 e 8
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A TC de perfusão é uma técnica usada para estudar a vasculatura dentro de tumores e outros tecidos.
É não invasivo e prontamente incorporado aos protocolos de TC existentes usando agentes de contraste convencionais.
Uma tomografia computadorizada de perfusão foi realizada antes de iniciar buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na fisiologia do tumor (fluxo sanguíneo) devido ao tratamento com buparlisibe.
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Dias -1 e 8
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Alteração percentual no tempo médio de trânsito, conforme detectado por TC de perfusão nos dias -1 e 8
Prazo: Dias -1 e 8
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A TC de perfusão é uma técnica usada para estudar a vasculatura dentro de tumores e outros tecidos.
É não invasivo e prontamente incorporado aos protocolos de TC existentes usando agentes de contraste convencionais.
Uma tomografia computadorizada de perfusão foi realizada antes de iniciar buparlisibe e repetida antes de iniciar o tratamento de radioterapia para identificar alterações na fisiologia do tumor (fluxo sanguíneo) devido ao tratamento com buparlisibe, e a % de alteração entre as 2 varreduras foi calculada.
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Dias -1 e 8
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determinar o status de fosforilação de Akt em células mononucleares de sangue periférico (PBMCs)
Prazo: Linha de base, dias 8, 14, 28 e 56
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Os níveis de expressão de fosfo-Akt em tecidos normais podem refletir a eficácia de BKM120. Alterações na expressão de fosfo-Akt serão monitoradas durante o ensaio usando PBMCs tomadas durante o ensaio. As reduções na expressão de fosfo-Akt de PBMC após o tratamento com BKM120 foram correlacionadas com as alterações observadas nas investigações de imagem funcional; no entanto, não foi possível tirar conclusões significativas devido à enorme variabilidade inter e intraparticipante observada na coloração (nenhuma pontuação foi realizada). |
Linha de base, dias 8, 14, 28 e 56
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Medir os níveis de tumor PTEN (gene homólogo de fosfatase e tensina)
Prazo: Amostra de arquivo tomada antes da entrada no julgamento
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Estudos exploratórios tiveram como objetivo correlacionar a resposta ao buparlisibe com a ativação de vias moleculares específicas presentes na amostra de biópsia tumoral arquivada e diagnóstica.
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Amostra de arquivo tomada antes da entrada no julgamento
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Medir os níveis de PRAS40 do tumor
Prazo: Amostra de arquivo tomada antes da entrada no julgamento
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Estudos exploratórios terão como objetivo correlacionar a resposta ao BKM120 com a ativação de vias moleculares específicas presentes na amostra de biópsia tumoral arquivada e diagnóstica.
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Amostra de arquivo tomada antes da entrada no julgamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Geoff Higgins, MRCP, FRCR, D.Phil, University of Oxford
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- OCTO_031
- 2012-003762-40 (Número EudraCT)
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