Radiothérapie Thoracique Palliative Plus BKM120 (BKM120)
Une étude CR-UK de phase I sur le BKM120 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) recevant une radiothérapie thoracique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude sera une étude de phase I monocentrique, ouverte, de cohorte 3+3, à dose croissante, portant sur l'utilisation du buparlisib en association avec la radiothérapie thoracique. Les patients atteints d'un CPNPC incurable nécessitant une radiothérapie thoracique palliative seront éligibles.
Les trois premières cohortes de patients seront traitées avec des doses croissantes de BKM120. Ces patients seront traités par buparlisib pendant un total de quatorze jours. Une semaine après le début du buparlisib, les patients commenceront un traitement de radiothérapie palliative. Le traitement de radiothérapie sera délivré sous forme de 20Gy en 5 fractions sur une période d'une semaine. La dose maximale tolérée (MTD) sera déterminée et 6 autres patients seront traités à cette dose. La réponse au traitement par buparlisib sera basée sur les modifications de l'hypoxie tumorale et de la perfusion détectées respectivement par les tomodensitogrammes TEP-Miso 18F et les tomodensitogrammes de perfusion.
Dans le cas où aucun changement n'est détecté dans l'hypoxie tumorale ou la perfusion dans les cohortes 1 à 3, un groupe facultatif de patients (cohorte 4) sera recruté. Ces patients recevront un traitement par buparlisib pendant 28 jours au total. Trois semaines après le début du buparlisib, cette cohorte recevra une radiothérapie palliative avec 20Gy en 5 fractions sur une période d'une semaine.
Des échantillons de patients seront également analysés :
Statut de phosphorylation d'Akt dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) Niveaux du gène de la phosphatase et de l'homologue de la tensine (PTEN) dans la tumeur Niveaux de PRAS40 dans la tumeur
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Oxon
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Oxford, Oxon, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Churchill Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Preuve de NSCLC histologiquement confirmé de n'importe quel stade
- Lésion thoracique nécessitant une radiothérapie palliative et qui a été identifiée sur un scanner dans les huit semaines suivant le début de l'essai.
- Homme ou femme, âge ≥ 18 ans au jour du consentement à l'étude.
- Espérance de vie d'au moins 16 semaines.
- Score de performance ECOG de 0-2.
- Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
- Le patient est disposé à fournir un consentement éclairé écrit et est susceptible de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, ainsi que des visites et examens de suivi programmés.
Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous :
- Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
- Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
- Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5
- Potassium, calcium et magnésium dans la plage normale
- ALT et AST non supérieures à la plage normale ou ≤ 3,0 fois la LSN si des métastases hépatiques sont présentes
- Bilirubine sérique totale non supérieure à la normale, ou ≤ 1,5 fois la LSN si des métastases hépatiques sont présentes ou bilirubine totale ≤ 3,0 fois la LSN si le patient a une maladie de Gilbert bien documentée et l'absence d'autres processus pathologiques contributifs au moment du diagnostic
- Créatinine ≤ 1,5 x LSN
- Glycémie à jeun (FPG) ≤ 120 mg/dL [6,7 mmol/L]
Critère d'exclusion:
- Chimiothérapie ou thérapie biologique antérieure dans les quatre semaines suivant le début du traitement de l'étude.
- Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 28 jours précédant l'inscription.
- Le patient n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (à l'exception de l'alopécie) des effets secondaires liés à un traitement antinéoplasique antérieur.
- Traitement au début du traitement à l'étude avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme CYP3A4, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
- Présence de métastases actives non contrôlées ou symptomatiques du SNC. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC peuvent participer à cet essai. Tout traitement local antérieur pour les métastases du SNC doit avoir été terminé ≥ 28 jours avant l'inscription à l'essai (y compris la chirurgie et la radiothérapie).
- Le patient a un diabète sucré mal contrôlé (HbA1c > 8 %)
- Exposition antérieure à un inhibiteur PI3K, mTOR ou AKT
- Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients de BKM120
- Traitement antérieur de radiothérapie thoracique
- Toute radiothérapie extra-thoracique antérieure dans les 28 jours précédant l'inscription
- Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire, trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou risque de nuire à autrui
- Le patient atteint le score seuil de ≥ 12 dans le PHQ-9 ou un seuil de ≥ 15 dans l'échelle d'humeur GAD-7, respectivement, ou sélectionne une réponse positive de '1, 2 ou 3' au numéro de question 9 concernant le potentiel d'idées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9)
- Le patient a une anxiété ≥ CTCAE grade 3
- Autre condition psychologique, sociale ou médicale, résultat d'examen physique ou anomalie de laboratoire que l'investigateur considère comme faisant du patient un mauvais candidat à l'essai ou pouvant interférer avec le respect du protocole ou l'interprétation des résultats de l'essai.
- Le patient a une tumeur maligne concomitante ou a eu une tumeur maligne (autre que le NSCLC) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement à l'étude (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un carcinome cervical in situ)
- Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude.
- Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active).
- Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI qui peut altérer de manière significative l'absorption du BKM120.
- Patients connus pour être sérologiquement positifs pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH.
- Le patient a une maladie cardiaque active ou des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant son entrée dans l'essai, une insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association) ou une cardiomyopathie documentée
- Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes en âge de procréer, sauf si des méthodes de contraception efficaces sont utilisées. La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées car le BKM120 diminue potentiellement l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif moins de 72 heures avant le début du traitement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: BKM120 plus radiothérapie
Trois cohortes de patients seront traitées avec des doses croissantes de buparlisib oral.
Les doses seront de 50 mg, 80 mg et 100 mg, une fois par jour.
Les patients seront traités par buparlisib pendant quatorze jours au total.
Une semaine après le début du buparlisib, les patients commenceront un traitement de radiothérapie palliative.
Le traitement de radiothérapie sera délivré sous forme de 20Gy en 5 fractions sur une période d'une semaine.
Il y aura une cohorte d'expansion au MTD.
Les patients d'une quatrième cohorte facultative prendront du buparlisib pendant 4 semaines au MTD.
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Le buparlisib est un inhibiteur hautement spécifique de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K).
Le buparlisib est fourni sous forme de gélules de gélatine dure de 10 mg et 50 mg.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Analyse d'escalade de dose : nombre de DLT observés chez les patients évaluables
Délai: 8 semaines (10 semaines cohorte 4 - cette cohorte n'a pas été ouverte)
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La dose maximale tolérée (MTD) a été définie comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 évaluables ou 0 patient évaluable sur 3 présente une toxicité limitant la dose (DLT). L'étude a été réalisée en utilisant une conception d'escalade de dose 3 + 3. Les DLT ont été définis par NCI CTCAE v 4.0. Les événements suivants ont été considérés comme DLT s'ils surviennent à un moment quelconque pendant que le patient est à l'étude : 7 jours consécutifs de traitement optimal. 2) Toute nausée, vomissement ou diarrhée de grade ≥ 3 sera considéré comme DLT uniquement si l'un d'entre eux persiste pendant > 48 heures malgré des soins de soutien maximaux. 3) Pneumopathie de grade ≥ 3 4) Toute toxicité hématologique de grade ≥ 4. 5) Détérioration de l'humeur par rapport au départ. Le DLT sera tout changement d'humeur de grade ≥3 si le score BL est de 2. Le DLT sera tout changement d'humeur de grade ≥2 si le score de base est ≤ 1. |
8 semaines (10 semaines cohorte 4 - cette cohorte n'a pas été ouverte)
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Analyse de l'innocuité et de la tolérabilité : patients présentant des événements indésirables liés au buparlisib
Délai: 8 semaines (10 semaines cohorte 4 - cette cohorte n'a pas été ouverte)
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Les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) ont également été analysés en termes de fréquence.
Pour plus de détails, veuillez consulter la section EI/SAE.
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8 semaines (10 semaines cohorte 4 - cette cohorte n'a pas été ouverte)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications de l'absorption du 18F-misonidazole détectées par les scanners PET-CT : réponse
Délai: Jours -1 et 8
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Le 18F-Miso est un radiotraceur qui s'accumule sélectivement dans les tissus hypoxiques.
Les scanners PET-CT 18F-Miso sont capables d'imager de manière non invasive l'hypoxie tumorale.
Une TEP-TDM au 18F-Miso a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les modifications de l'hypoxie tumorale dues au traitement au buparlisib.
Pour l'hypoxie tumorale, un patient est classé comme « répondeur » s'il existe des preuves d'une réduction de 10 % ou plus du F-Misonidazole retenu.
L'hypoxie a été mesurée en utilisant TBRmean ou TBRvolume (rapport tumeur/sang).
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Jours -1 et 8
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Débit sanguin aux jours -1 et 8 tel que détecté par Perfusion CT
Délai: Jours -1 et 8
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La TDM de perfusion est une technique utilisée pour étudier la vascularisation dans les tumeurs et d'autres tissus.
Il est non invasif et facilement intégré aux protocoles CT existants utilisant des agents de contraste conventionnels.
Une tomodensitométrie de perfusion a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les changements dans la physiologie de la tumeur dus au traitement au buparlisib.
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Jours -1 et 8
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Rapport volume tumeur/volume sanguin dans l'absorption de 18F-misonidazole tel que détecté par les scanners TEP-TDM au jour 1 et au jour 8, pour déterminer si le buparlisib modifie l'hypoxie
Délai: Jours -1 et 8
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Le 18F-Miso est un radiotraceur qui s'accumule sélectivement dans les tissus hypoxiques. Les scanners PET-CT 18F-Miso sont capables d'imager de manière non invasive l'hypoxie tumorale. Une TEP-TDM au 18F-Miso a été réalisée avant le début du buparlisib et répétée avant le début du traitement par radiothérapie. Le rapport tumeur sur volume sanguin (« volume TBR ») est mesuré en additionnant le nombre de voxels tumeur/nœud/métastases avec une valeur supérieure ou égale à 1,4. |
Jours -1 et 8
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Modifications du débit sanguin détectées par la TDM de perfusion : réponse
Délai: Jours -1 et 8
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La TDM de perfusion est une technique utilisée pour étudier la vascularisation dans les tumeurs et d'autres tissus.
Il est non invasif et facilement intégré aux protocoles CT existants utilisant des agents de contraste conventionnels.
Une tomodensitométrie de perfusion a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les changements dans la physiologie de la tumeur dus au traitement au buparlisib.
Pour la perfusion tumorale, un patient est classé comme « répondeur » si le débit sanguin (BF) et/ou le volume sanguin (BV) est augmenté et/ou le temps de transit moyen (MTT) est réduit de plus de 25 %.
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Jours -1 et 8
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Variation en pourcentage du débit sanguin détectée par TDM de perfusion aux jours -1 et 8
Délai: Jours -1 et 8
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La TDM de perfusion est une technique utilisée pour étudier la vascularisation dans les tumeurs et d'autres tissus.
Il est non invasif et facilement intégré aux protocoles CT existants utilisant des agents de contraste conventionnels.
Une tomodensitométrie de perfusion a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les changements dans la physiologie de la tumeur (flux sanguin) dus au traitement par le buparlisib, et le pourcentage de changement entre les deux scans a été calculé.
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Jours -1 et 8
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Rapport moyen tumeur/sang de l'absorption de 18F-misonidazole détectée par TEP-TDM, pour déterminer si le buparlisib modifie l'hypoxie
Délai: Jours -1 et 8
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Le 18F-Miso est un radiotraceur qui s'accumule sélectivement dans les tissus hypoxiques. Les scanners PET-CT 18F-Miso sont capables d'imager de manière non invasive l'hypoxie tumorale. Une TEP-TDM au 18F-Miso a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les modifications de l'hypoxie tumorale dues au traitement au buparlisib. L'hypoxie a été mesurée en utilisant TBRmean et TBRvolume (moyenne du rapport tumeur/sang, volume du rapport tumeur/sang). La moyenne du TBR est mesurée en divisant tous les voxels de tumeur/nœud/métastases par la valeur moyenne de la concentration d'activité de l'aorte descendante. |
Jours -1 et 8
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Rapport volume tumeur/volume sanguin Variations en pourcentage entre le jour -1 et le jour 8 de l'absorption de 18F-misonidazole détectée par TEP-TDM, pour déterminer si le buparlisib modifie l'hypoxie
Délai: Jours -1 et 8
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Le 18F-Miso est un radiotraceur qui s'accumule sélectivement dans les tissus hypoxiques. Les scanners PET-CT 18F-Miso sont capables d'imager de manière non invasive l'hypoxie tumorale. Une TEP-TDM au 18F-Miso a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les modifications de l'hypoxie tumorale dues au traitement au buparlisib. La variation en pourcentage entre le volume TBR pour les 1er et 2ème scans a été calculée. Le volume TBR est mesuré en additionnant le nombre de voxels tumeur/nœud/métastases avec une valeur supérieure ou égale à 1,4. L'hypoxie a été mesurée en utilisant TBRmean et TBRvolume (moyenne du rapport tumeur/sang, volume du rapport tumeur/sang). |
Jours -1 et 8
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Variations en pourcentage du volume sanguin entre le jour -1 et le jour 8, telles que détectées par la TDM de perfusion
Délai: Jours -1 et 8
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La TDM de perfusion est une technique utilisée pour étudier la vascularisation dans les tumeurs et d'autres tissus.
Il est non invasif et facilement intégré aux protocoles CT existants utilisant des agents de contraste conventionnels.
Une tomodensitométrie de perfusion a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les modifications de la physiologie de la tumeur dues au traitement par le buparlisib, et le pourcentage de changement entre les 2 scans a été calculé.
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Jours -1 et 8
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Volume sanguin au jour -1 et au jour 8 tel que détecté par Perfusion CT
Délai: Jours -1 et 8
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La TDM de perfusion est une technique utilisée pour étudier la vascularisation dans les tumeurs et d'autres tissus.
Il est non invasif et facilement intégré aux protocoles CT existants utilisant des agents de contraste conventionnels.
Une tomodensitométrie de perfusion a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les changements dans la physiologie de la tumeur dus au traitement au buparlisib
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Jours -1 et 8
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Temps de transit moyen détecté par TDM de perfusion aux jours -1 et 8
Délai: Jours -1 et 8
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La TDM de perfusion est une technique utilisée pour étudier la vascularisation dans les tumeurs et d'autres tissus.
Il est non invasif et facilement intégré aux protocoles CT existants utilisant des agents de contraste conventionnels.
Une tomodensitométrie de perfusion a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement par radiothérapie pour identifier les modifications de la physiologie tumorale (flux sanguin) dues au traitement par buparlisib.
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Jours -1 et 8
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Changement en pourcentage du temps de transit moyen tel que détecté par la TDM de perfusion aux jours -1 et 8
Délai: Jours -1 et 8
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La TDM de perfusion est une technique utilisée pour étudier la vascularisation dans les tumeurs et d'autres tissus.
Il est non invasif et facilement intégré aux protocoles CT existants utilisant des agents de contraste conventionnels.
Une tomodensitométrie de perfusion a été réalisée avant de commencer le buparlisib et répétée avant de commencer le traitement de radiothérapie pour identifier les modifications de la physiologie de la tumeur (flux sanguin) dues au traitement par le buparlisib, et le pourcentage de changement entre les 2 scans a été calculé.
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Jours -1 et 8
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer l'état de phosphorylation d'Akt dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)
Délai: Baseline, jours 8, 14, 28 et 56
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Les niveaux d'expression de phospho-Akt dans les tissus normaux peuvent refléter l'efficacité du BKM120. Les changements dans l'expression de phospho-Akt seront surveillés pendant l'essai à l'aide de PBMC pris pendant l'essai. Les réductions de l'expression phospho-Akt des PBMC après le traitement par BKM120 devaient être corrélées avec les changements observés avec les investigations d'imagerie fonctionnelle ; cependant, il n'a pas été possible de tirer des conclusions significatives en raison de l'énorme variabilité inter- et intra-participants observée lors de la coloration (aucune notation n'a été effectuée). |
Baseline, jours 8, 14, 28 et 56
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Mesurer les niveaux tumoraux de PTEN (gène homologue de la phosphatase et de la tensine)
Délai: Échantillon d'archives prélevé avant l'entrée au procès
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Des études exploratoires visaient à corréler la réponse au buparlisib avec l'activation de voies moléculaires spécifiques présentes dans l'échantillon de biopsie tumorale diagnostique archivé.
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Échantillon d'archives prélevé avant l'entrée au procès
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Mesurer les niveaux de tumeur PRAS40
Délai: Échantillon d'archives prélevé avant l'entrée au procès
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Des études exploratoires viseront à corréler la réponse au BKM120 avec l'activation de voies moléculaires spécifiques présentes dans l'échantillon de biopsie tumorale diagnostique archivé.
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Échantillon d'archives prélevé avant l'entrée au procès
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Geoff Higgins, MRCP, FRCR, D.Phil, University of Oxford
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- OCTO_031
- 2012-003762-40 (Numéro EudraCT)
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