Паллиативная торакальная лучевая терапия Plus BKM120 (BKM120)
Исследование фазы I CR-UK BKM120 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получающих торакальную лучевую терапию
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это исследование будет одноцентровым, открытым, когортным 3+3, исследование фазы I с повышением дозы по применению бупарлисиба в сочетании с торакальной лучевой терапией. Пациенты с неизлечимым НМРЛ, нуждающиеся в паллиативной торакальной лучевой терапии, будут иметь право на участие.
Первые три когорты пациентов будут лечить возрастающими дозами BKM120. Этих пациентов будут лечить бупарлисибом в течение четырнадцати дней. Через неделю после начала приема бупарлисиба пациенты начнут паллиативное лечение лучевой терапией. Лучевая терапия будет проводиться в дозе 20 Гр за 5 фракций в течение одной недели. Будет определена максимально переносимая доза (MTD), и еще 6 пациентов будут получать лечение в этой дозе. Ответ на лечение бупарлисибом будет основываться на изменениях гипоксии и перфузии опухоли, выявляемых с помощью 18F-Miso ПЭТ-КТ и перфузионной КТ соответственно.
В случае отсутствия изменений в гипоксии опухоли или перфузии в когортах 1-3 будет набрана необязательная группа пациентов (когорта 4). Эти пациенты будут получать лечение бупарлисибом в течение 28 дней. Через три недели после начала приема бупарлисиба эта когорта получит паллиативную лучевую терапию 20 Гр за 5 фракций в течение одной недели.
Образцы от пациентов также будут проанализированы:
Статус фосфорилирования Akt в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) Уровни генов фосфатазы и гомолога тензина опухоли (PTEN) Уровни PRAS40 в опухоли
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Oxon
-
Oxford, Oxon, Соединенное Королевство, OX3 7LE
- Churchill Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Доказательства гистологически подтвержденного НМРЛ любой стадии
- Поражение грудной клетки, требующее паллиативной лучевой терапии и выявленное при сканировании в течение восьми недель после начала исследования.
- Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет на день согласия на участие в исследовании.
- Продолжительность жизни не менее 16 недель.
- Оценка эффективности ECOG 0-2.
- Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства.
- Пациент готов предоставить письменное информированное согласие и, вероятно, будет соблюдать протокол на протяжении всего исследования, а также запланированных последующих посещений и обследований.
Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже:
- Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл
- Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
- Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
- Международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,5
- Калий, кальций и магний в пределах нормы
- АЛТ и АСТ не выше нормы или ≤3,0 раза выше ВГН, если присутствуют метастазы в печень
- Общий билирубин в сыворотке не выше нормы или ≤1,5 раза выше ВГН, если присутствуют метастазы в печени, или общий билирубин ≤3,0 раза выше ВГН, если у пациента хорошо документирована болезнь Жильбера и отсутствует другой сопутствующий патологический процесс на момент постановки диагноза
- Креатинин ≤ 1,5 x ВГН
- Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 120 мг/дл [6,7 ммоль/л]
Критерий исключения:
- Предыдущая химиотерапия или биологическая терапия в течение четырех недель после начала исследуемого лечения.
- Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 28 дней до включения.
- Пациент не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов какой-либо предшествующей противоопухолевой терапии.
- Лечение в начале исследования лечение любыми препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, и лечение нельзя прекращать или переводить на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
- Наличие активных неконтролируемых или симптоматических метастазов в ЦНС. В этом исследовании могут участвовать пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС. Любое предшествующее местное лечение метастазов в ЦНС должно быть завершено за ≥ 28 дней до включения в исследование (включая хирургическое вмешательство и лучевую терапию).
- У пациента плохо контролируемый сахарный диабет (HbA1c > 8 %).
- Предыдущее воздействие ингибитора PI3K, mTOR или AKT
- Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ BKM120.
- Предшествующее лечение торакальной лучевой терапией
- Любая предыдущая экстраторакальная лучевая терапия в течение 28 дней до включения в исследование
- Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или риск причинения вреда другим
- Пациент соответствует пороговому значению ≥ 12 баллов по шкале PHQ-9 или пороговому значению ≥ 15 баллов по шкале настроения GAD-7 соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на номер вопроса. 9 в отношении потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)
- У пациента тревожность ≥CTCAE степени 3
- Другое психологическое, социальное или медицинское состояние, результаты физического осмотра или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента плохим кандидатом на исследование или могут помешать соблюдению протокола или интерпретации результатов исследования.
- Пациент имеет сопутствующее злокачественное новообразование или имел какое-либо злокачественное новообразование (кроме НМРЛ) за последние 3 года до начала исследуемого лечения (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака или рака шейки матки in situ)
- Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата.
- У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит).
- У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120.
- Пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными на гепатит B, гепатит C или ВИЧ.
- У пациента есть активное заболевание сердца или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование, застойная сердечная недостаточность (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или подтвержденная кардиомиопатия.
- Беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста, если не используются эффективные методы контрацепции. Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BKM120 потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность менее чем за 72 часа до начала лечения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: BKM120 плюс лучевая терапия
Три когорты пациентов будут лечиться возрастающими дозами перорального бупарлисиба.
Дозы будут составлять 50 мг, 80 мг и 100 мг один раз в день.
Пациентов будут лечить бупарлисибом в течение четырнадцати дней.
Через неделю после начала приема бупарлисиба пациенты начнут паллиативное лечение лучевой терапией.
Лучевая терапия будет проводиться в дозе 20 Гр за 5 фракций в течение одной недели.
В MTD будет группа расширения.
Пациенты в необязательной четвертой группе будут принимать бупарлисиб в течение 4 недель в MTD.
|
Бупарлисиб является высокоспецифичным ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).
Бупарлисиб выпускается в виде твердых желатиновых капсул по 10 и 50 мг.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Анализ повышения дозы: количество DLT, наблюдаемых у пациентов, подлежащих оценке
Временное ограничение: 8 недель (10-недельная когорта 4 - эта когорта не была открыта)
|
Максимально переносимая доза (MTD) определялась как самая высокая доза, при которой не более чем у 1 из 6 пациентов, подлежащих оценке, или у 0 из 3 пациентов, подлежащих оценке, возникает дозолимитирующая токсичность (DLT). Исследование проводилось по схеме повышения дозы 3+3. DLT были определены в соответствии с NCI CTCAE v 4.0. Следующие состояния считались DLT, если они возникали в любой момент во время исследования пациента: 1) Любая негематологическая токсичность ≥ 3 степени (исключая тошноту, рвоту или диарею), которая требует госпитализации или не разрешается до ≤ 2 степени в течение 7 дней подряд оптимального лечения. 2) Любая тошнота, рвота или диарея ≥ 3 степени будут считаться DLT, только если любой из них сохраняется более 48 часов, несмотря на максимальную поддерживающую терапию. 3) Пневмонит ≥ 3 степени 4) Любая гематологическая токсичность ≥ 4 степени. 5) Ухудшение настроения по сравнению с исходным уровнем. DLT будет представлять собой любое изменение настроения ≥3 степени, если балл BL равен 2. DLT будет представлять собой любое изменение настроения степени ≥2, если исходный балл ≤1. |
8 недель (10-недельная когорта 4 - эта когорта не была открыта)
|
|
Анализ безопасности и переносимости: пациенты с нежелательными явлениями, связанными с бупарлисибом
Временное ограничение: 8 недель (10-недельная когорта 4 - эта когорта не была открыта)
|
Частота нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) также анализировалась.
Дополнительные сведения см. в разделе AE/SAE.
|
8 недель (10-недельная когорта 4 - эта когорта не была открыта)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменения в поглощении 18F-мизонидазола, обнаруженные с помощью ПЭТ-КТ: ответ
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
18F-Miso является радиоактивным индикатором, который избирательно накапливается в гипоксических тканях.
18F-Miso ПЭТ-КТ позволяет неинвазивно визуализировать гипоксию опухоли.
ПЭТ-КТ с 18F-Miso было проведено до начала лечения бупарлисибом и повторено до начала лечения лучевой терапией для выявления изменений в гипоксии опухоли, вызванных лечением бупарлисибом.
При опухолевой гипоксии пациент классифицируется как «респондер», если есть данные о снижении уровня удерживаемого F-мизонидазола на 10% или более.
Гипоксию измеряли с помощью TBRmean или TBRvolume (соотношение опухоль-кровь).
|
Дни -1 и 8
|
|
Кровоток в дни -1 и 8 по данным перфузионной КТ
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
Перфузионная КТ — это метод, используемый для изучения сосудистой сети в опухолях и других тканях.
Он неинвазивен и легко включается в существующие протоколы КТ с использованием обычных контрастных веществ.
Перфузионная КТ была проведена до начала лечения бупарлисибом и повторена перед началом лучевой терапии для выявления изменений в физиологии опухоли, вызванных лечением бупарлисибом.
|
Дни -1 и 8
|
|
Отношение объема опухоли к объему крови при поглощении 18F-мизонидазола, обнаруженное при сканировании ПЭТ-КТ на 1-й и 8-й день, для изучения того, влияет ли бупарлисиб на гипоксию
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
18F-Miso является радиоактивным индикатором, который избирательно накапливается в гипоксических тканях. 18F-Miso ПЭТ-КТ позволяет неинвазивно визуализировать гипоксию опухоли. ПЭТ-КТ с 18F-Miso было проведено до начала лечения бупарлисибом и повторено до начала лучевой терапии. Отношение объема опухоли к объему крови («объем TBR») измеряют путем суммирования количества вокселей опухоли/узла/метастазы со значением, большим или равным 1,4. |
Дни -1 и 8
|
|
Изменения кровотока по данным перфузионной КТ: реакция
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
Перфузионная КТ — это метод, используемый для изучения сосудистой сети в опухолях и других тканях.
Он неинвазивен и легко включается в существующие протоколы КТ с использованием обычных контрастных веществ.
Перфузионная КТ была проведена до начала лечения бупарлисибом и повторена перед началом лучевой терапии для выявления изменений в физиологии опухоли, вызванных лечением бупарлисибом.
Для перфузии опухоли пациент классифицируется как «респондер», если кровоток (BF) и/или объем крови (BV) увеличены и/или среднее время прохождения (MTT) снижено по сравнению с исходными измерениями более чем на 25%.
|
Дни -1 и 8
|
|
Процентное изменение кровотока по данным перфузионной КТ в дни -1 и 8
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
Перфузионная КТ — это метод, используемый для изучения сосудистой сети в опухолях и других тканях.
Он неинвазивен и легко включается в существующие протоколы КТ с использованием обычных контрастных веществ.
Перфузионная компьютерная томография была проведена до начала лечения бупарлисибом и повторена до начала лечения лучевой терапией, чтобы выявить изменения в физиологии опухоли (кровоток) в связи с лечением бупарлисибом, и рассчитать процентное изменение между обоими сканированиями.
|
Дни -1 и 8
|
|
Среднее соотношение опухоль-кровь в поглощении 18F-мизонидазола, обнаруженное с помощью ПЭТ-КТ, для изучения того, влияет ли бупарлисиб на гипоксию
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
18F-Miso является радиоактивным индикатором, который избирательно накапливается в гипоксических тканях. 18F-Miso ПЭТ-КТ позволяет неинвазивно визуализировать гипоксию опухоли. ПЭТ-КТ с 18F-Miso было проведено до начала лечения бупарлисибом и повторено до начала лечения лучевой терапией для выявления изменений в гипоксии опухоли, вызванных лечением бупарлисибом. Гипоксию измеряли с использованием TBRmean и TBRvolume (среднее значение соотношения опухоль-кровь, объем отношения опухоль-кровь). Среднее значение TBR измеряется путем деления всех вокселей опухоли/узла/метастазов на среднее значение концентрации активности нисходящей аорты. |
Дни -1 и 8
|
|
Процентные изменения отношения объема опухоли к объему крови между 1-м и 8-м днями в поглощении 18F-мизонидазола, обнаруженные с помощью ПЭТ-КТ, для изучения того, влияет ли бупарлисиб на гипоксию
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
18F-Miso является радиоактивным индикатором, который избирательно накапливается в гипоксических тканях. 18F-Miso ПЭТ-КТ позволяет неинвазивно визуализировать гипоксию опухоли. ПЭТ-КТ с 18F-Miso было проведено до начала лечения бупарлисибом и повторено до начала лечения лучевой терапией для выявления изменений в гипоксии опухоли, вызванных лечением бупарлисибом. Было рассчитано процентное изменение между объемом TBR для 1-го и 2-го сканирования. Объем TBR измеряется путем суммирования количества вокселей опухоли/узла/метастазов со значением, превышающим или равным 1,4. Гипоксию измеряли с использованием TBRmean и TBRvolume (среднее значение соотношения опухоль-кровь, объем отношения опухоль-кровь). |
Дни -1 и 8
|
|
Процентные изменения объема крови между днем -1 и днем 8 по данным перфузионной КТ
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
Перфузионная КТ — это метод, используемый для изучения сосудистой сети в опухолях и других тканях.
Он неинвазивен и легко включается в существующие протоколы КТ с использованием обычных контрастных веществ.
Перфузионная компьютерная томография была проведена до начала лечения бупарлисибом и повторена до начала лечения лучевой терапией, чтобы выявить изменения в физиологии опухоли, вызванные лечением бупарлисибом, и рассчитать процентное изменение между двумя сканированиями.
|
Дни -1 и 8
|
|
Объем крови в День -1 и День 8 по данным перфузионной КТ
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
Перфузионная КТ — это метод, используемый для изучения сосудистой сети в опухолях и других тканях.
Он неинвазивен и легко включается в существующие протоколы КТ с использованием обычных контрастных веществ.
Перфузионная компьютерная томография была проведена до начала лечения бупарлисибом и повторена до начала лучевой терапии для выявления изменений в физиологии опухоли, вызванных лечением бупарлисибом.
|
Дни -1 и 8
|
|
Среднее время прохождения по данным перфузионной КТ в дни -1 и 8
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
Перфузионная КТ — это метод, используемый для изучения сосудистой сети в опухолях и других тканях.
Он неинвазивен и легко включается в существующие протоколы КТ с использованием обычных контрастных веществ.
Перфузионная компьютерная томография была проведена до начала лечения бупарлисибом и повторена до начала лечения лучевой терапией для выявления изменений в физиологии опухоли (кровоток) вследствие лечения бупарлисибом.
|
Дни -1 и 8
|
|
Процентное изменение среднего времени прохождения по данным перфузионной КТ в дни -1 и 8
Временное ограничение: Дни -1 и 8
|
Перфузионная КТ — это метод, используемый для изучения сосудистой сети в опухолях и других тканях.
Он неинвазивен и легко включается в существующие протоколы КТ с использованием обычных контрастных веществ.
Перфузионная компьютерная томография была проведена до начала лечения бупарлисибом и повторена до начала лечения лучевой терапией для выявления изменений в физиологии опухоли (кровоток) вследствие лечения бупарлисибом, и было рассчитано процентное изменение между двумя сканированиями.
|
Дни -1 и 8
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определить статус фосфорилирования Akt в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC)
Временное ограничение: Исходный уровень, дни 8, 14, 28 и 56
|
Уровни экспрессии фосфо-Акт в нормальных тканях могут отражать эффективность BKM120. Изменения в экспрессии фосфо-Akt будут отслеживаться во время испытания с использованием PBMC, взятых во время испытания. Снижение экспрессии фосфо-Akt в PBMC после лечения BKM120 должно было коррелировать с изменениями, наблюдаемыми при исследованиях функциональной визуализации; однако было невозможно сделать какие-либо значимые выводы из-за огромной изменчивости между участниками и внутри участников, наблюдаемой при окрашивании (оценка не проводилась). |
Исходный уровень, дни 8, 14, 28 и 56
|
|
Измерение уровней PTEN опухоли (ген гомолога фосфатазы и тензина)
Временное ограничение: Архивный образец, взятый перед пробным входом
|
Поисковые исследования были направлены на сопоставление ответа на бупарлисиб с активацией специфических молекулярных путей, присутствующих в архивном диагностическом образце биопсии опухоли.
|
Архивный образец, взятый перед пробным входом
|
|
Измерение уровней PRAS40 в опухоли
Временное ограничение: Архивный образец, взятый перед пробным входом
|
Поисковые исследования будут направлены на сопоставление ответа на BKM120 с активацией специфических молекулярных путей, присутствующих в архивном диагностическом образце биопсии опухоли.
|
Архивный образец, взятый перед пробным входом
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Geoff Higgins, MRCP, FRCR, D.Phil, University of Oxford
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- OCTO_031
- 2012-003762-40 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .