脳転移を伴う非小細胞肺癌におけるカボザンチニブ (XL184) の試験

包含基準:

1. 治療歴のいずれかの時点で脳転移があった非扁平上皮 NSCLC 患者は、この臨床試験に登録する資格があります。 (患者は、細胞傷害性または経口チロシンキナーゼ阻害剤療法である可能性がある全身性疾患のレジメンを少なくとも 1 つ受けている必要があります。)

   • 臨床的に無症候性の未治療の脳転移を有する患者は、担当医師の裁量で試験に参加することが許可されます
   • 全脳放射線療法、定位放射線手術、または外科的切除による脳転移の治療を受けた患者は、臨床的に安定しており、研究登録時にすべての処置から回復している必要があります。

2. 患者は、UPMC での定期的な分子プロファイリングだけでなく、c-MET 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) 研究を完了するのに十分な提出用の腫瘍組織を持っている必要があります。 セクション 9 で定義されているように、患者はこれらの検体の提出に同意する必要があります。

   • c-MET増幅は、FISH比（c-MET / CEP7）> 2.0によって決定され、原発腫瘍および/または転移性疾患の部位の検査に基づいています
   • 患者の腫瘍は、上皮成長因子受容体 (EGFR) エクソン 19 欠失、EGFR エクソン 21 L858R 置換、および未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) 再編成の検査を受ける必要があります。 陽性の場合、患者は研究に登録する前に適切なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）で治療されている必要があります。
3. 被験者は、最初のカボザンチニブ投与前の28日以内に、すべての頭蓋外疾患部位の評価を受けています（例えば、コンピュータ断層撮影（CT）スキャン、陽電子放出断層撮影-CT、および必要に応じて骨スキャンによる）。

4. 被験者は、カボザンチニブの初回投与前の14日以内に、ベースラインの脳MRIスキャンまたは頭部CTスキャン（MRIを取得できない患者の場合）を受けなければなりません。

   • グルココルチコイドを投与されている患者は、ベースラインの脳イメージングの前の5日間、グルココルチコイドの安定した用量でなければなりません。
5. -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）v1.1で定義されている測定可能な疾患を持っている必要があります

6. 頭蓋内腫瘍の最近の切除または生検を受けた被験者は、次の条件がすべて当てはまる限り、適格となります。

   • -カボザンチニブの初回投与は手術後少なくとも28日目に行われ、被験者は手術の影響から回復しています
7. 18歳以上
8. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2（カルノフスキー≥60％）

9. -患者は、以下に定義するように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります: (特に明記しない限り、治療開始から4日以内)

   • ヘモグロビン≧9g/dL
   • 絶対好中球数 (ANC) ≥1,500/mm3 (CSF サポートなし)
   • 血小板≧100,000/mm3
   • ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
   • ビリルビン (ギルバート病) < 3.0 mg/dL
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (SGOT) ≤3.0 × ULN
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (SGPT) ≤3.0 × ULN
   • -血清クレアチニン≤1.5 x ULN
   • クレアチニンクリアランス (CrCl) ≥40 mL/分
   • クレアチニン クリアランスの推定には、Cockcroft と Gault の式を使用する必要があります。
   • 男性: CrCl (mL/分) = (140 - 年齢) × 体重 (kg) / (血清クレアチニン × 72)
   • 女性: 上記の結果に 0.85 ≤ 1.5 x ULN を掛けます。
   • -リパーゼ（膵炎の放射線学的または臨床的証拠なし）<2.0 x ULN
   • 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤1
   • 血清リン、カルシウム、マグネシウム、カリウム≧LLN
10. -被験者はプロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています。
11. 出産の可能性のある女性は、スクリーニングで血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
12. 発育中のヒト胎児に対するカボザンチニブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、経口避妊薬が使用されている場合でも、試験参加前および試験薬の最終投与後 4 か月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 .

除外基準:

1. 被験者は、細胞傷害性化学療法（研究中の細胞傷害性化学療法を含む）または生物学的薬剤（例えば、サイトカインまたは抗体; 研究中の生物学的薬剤を含む）を3週間以内に受けた、またはニトロソウレア/マイトマイシンCを試験治療の初回投与前6週間以内に受けた。
2. -被験者は、低分子キナーゼ阻害剤またはホルモン療法（研究中のキナーゼ阻害剤またはホルモンを含む）による以前の治療を受けている.
3. -カボザンチニブまたは他のc-MET指向療法による以前の治療。

4. 被験者は以下の放射線療法を受けています：

   • -研究治療の最初の投与から3か月以内に胸腔、腹部、または骨盤に、または進行中の合併症を伴うか、以前の放射線療法からの完全な回復と治癒がない
   • -研究治療の最初の投与から14日以内に骨または脳に転移する
   • 試験治療の初回投与から28日以内に他の部位へ
5. -被験者は、研究治療の最初の投与から6週間以内に放射性核種治療を受けました。
6. 被験者は、MRIまたはコンピューター断層撮影（CT）スキャンのいずれかによって、頭蓋内または腫瘍内の急性出血の証拠を持っています。 -被験者は、脱毛症およびその他の非臨床的に重要なAEを除くすべての以前の治療により、毒性からベースラインまたはCTCAE≤グレード1まで回復していません。
7. -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テストを行い、試験治療の最初の投与前7日以内に検査室ULNの1.3倍以上になります。
8. -被験者は、ワルファリン、ワルファリン関連薬剤、または低分子量ヘパリン（LMWH）による併用治療を受けています 治験登録時に治療用量で。 低用量ワルファリン (≤ 1 mg/日) または予防用量の LMWH は許可されています。
9. -被験者は、カボザンチニブの初回投与前2週間以内に酵素誘導抗てんかん薬（例：カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン）を投与されました。 カボザンチニブの初回投与前 2 週間以内に禁止される他の酵素誘導剤には、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、およびセントジョーンズワートが含まれます。

10. 被験者は以下のいずれかを経験しています:

    • 試験治療の初回投与前6ヶ月以内に臨床的に重大な消化管出血がある b.試験治療の初回投与前3ヶ月以内に小さじ0.5杯（2.5ml）以上の赤血球の喀血
    • -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
11. -被験者には、キャビテーション肺病変のX線写真の証拠があります
12. 対象は、主要な血管に隣接する、浸潤する、または包む腫瘍を有する。
13. カボザンチニブの初回投与前28日以内に、胃腸（GI）管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍の証拠、または気管内または気管支内腫瘍の証拠がある被験者。

14. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を患っている：

    • 以下を含む心血管障害：

      • うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時にニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）
      • -持続性BPとして定義される同時の制御されていない高血圧 収縮期140 mm Hg以上、または拡張期90 mm Hg以上にもかかわらず、研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療
      • 先天性QT延長症候群の病歴
      • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

1.不安定狭心症 2.臨床的に重要な心不整脈 3.脳卒中（一過性脳虚血発作（TIA）またはその他の虚血性イベントを含む） 4.心筋梗塞（MI） 5.治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓イベントフィルター (例: 大静脈フィルター) は、この研究の対象ではありません)

• 胃腸障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

• -研究治療の最初の投与前28日以内の次のいずれか

  1. 消化管粘膜に浸潤する腹腔内腫瘍/転移
  2. 活動性消化性潰瘍疾患、
  3. 炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
  4. 吸収不良症候群

• -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

  1. 腹部瘻
  2. 消化管穿孔
  3. 腸閉塞または胃出口閉塞
  4. 腹腔内膿瘍。 注: 試験治療の初回投与の 6 か月以上前に膿瘍が発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に消失していることを確認する必要があります。
• -経皮的内視鏡胃瘻造設術（PEG）を含む、瘻孔形成のリスクが高い他の障害 試験治療の初回投与前の3か月以内のチューブ留置。

• その他の臨床的に重要な障害:

  • -研究治療の最初の投与前28日以内に全身治療を必要とする深刻な活動性感染症。
  • -研究治療の最初の投与前28日以内の重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折。
  • 臓器移植の歴史
  • -同時の非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害 研究治療の最初の投与前の7日以内。

• 手術歴は以下のとおりです。

  1. 頭蓋内腫瘍の最近の切除または生検を受けた被験者は、次のすべての条件が当てはまる限り、適格となります。カボザンチニブの初回投与は、手術後少なくとも 28 日以内に行われ、被験者は手術の影響から回復しています。
  2. -カボザンチニブの初回投与から28日以内のその他の小手術（創傷治癒の合併症がなければ）。 創傷の裂開の証拠がある場合、カボザンチニブの初回投与の少なくとも 28 日前に完全な創傷治癒が確認された場合、被験者は手術後最低 3 か月後にカボザンチニブの初回投与の試験に適格となります。
  3. -カボザンチニブの最初の投与から2か月以内のその他の大手術（創傷治癒の合併症がなかった場合）。 創傷の裂開の証拠がある場合、カボザンチニブの初回投与の少なくとも28日前に完全な創傷治癒が確認された場合、被験者はカボザンチニブの初回投与まで手術後最低6か月後に試験に適格となります。
  4. 被験者は錠剤を飲み込むことができません。
  5. -被験者は、無作為化前の28日以内にフリデリシア式（QTcF）> 500ミリ秒で計算された修正QT間隔を持っています。 注: 最初の QTcF が 500 ミリ秒を超えることが判明した場合は、少なくとも 3 分間隔で 2 つの追加の EKG を実行する必要があります。 QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が ≤ 500 ms である場合、被験者はこの点で適格性を満たしています。
  6. 被験者は妊娠中または授乳中です。
  7. -被験者は、研究治療製剤の成分に対して以前に特定されたアレルギーまたは過敏症を持っています。
  8. -被験者は、研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または研究者または被指名者に完全に協力できない。
  9. -被験者は、全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の研究治療の開始から2年以内に証拠を持っています。 注: 試験治療開始から 2 年以内に初期段階または局所進行性非転移性前立腺癌の病歴を持つ被験者は、試験に含まれる場合があります。