A kabozantinib (XL184) vizsgálata agyi áttétekkel járó nem-kissejtes tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

1. A korábban kezelt, nem laphámrákos NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél a kezelési kórtörténetük bármely pontján agyi áttétek voltak, jogosultak ebbe a klinikai vizsgálatba. (A betegeknek legalább egy szisztémás betegség kezelésében kell részesülniük, amely lehet citotoxikus vagy orális tirozin-kináz gátló kezelés.)

   • A klinikailag tünetmentes, kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek a kezelőorvos döntése alapján vizsgálaton vehetnek részt.
   • Azok a betegek, akik agyi metasztázisai miatt teljes agyi sugárterápiával, sztereotaxiás sugársebészettel vagy sebészeti reszekcióval kezelték, klinikailag stabilnak kell lenniük, és a vizsgálatba való felvétel időpontjában minden eljárásból felépültek.

2. A betegeknek olyan tumorszövettel kell rendelkezniük, amely elegendő a c-MET fluoreszcencia in situ hibridizációs (FISH) vizsgálatokhoz, valamint a rutin molekuláris profilalkotáshoz az UPMC-ben. A betegeknek hozzá kell járulniuk ezeknek a mintáknak a 9. szakaszban meghatározottak szerinti benyújtásához.

   • A c-MET amplifikációt a FISH arány (c-MET/CEP7) > 2,0 alapján határozzák meg, az elsődleges daganat és/vagy az áttétes betegség helyének vizsgálata alapján.
   • A betegek daganatait tesztelni kell az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) 19-es exon deléciója, az EGFR 21 exon L858R szubsztitúciója és az anaplasztikus limfóma kináz (ALK) átrendeződése szempontjából. Ha pozitív, a betegeket megfelelő tirozin-kináz gátlóval (TKI) kell kezelni a vizsgálatba való beiratkozás előtt.
3. Az alanynál a kabozantinib első adagja előtt 28 nappal megvizsgálták az összes extracranialis betegség helyét (például számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálattal, pozitronemissziós tomográfiával-CT-vel és csontvizsgálattal.

4. Az alanynak a kabozantinib első adagja előtt 14 napon belül agyi MRI-vizsgálatot vagy fej CT-vizsgálatot kell végezni (azoknál a betegeknél, akik nem tudnak MRI-t készíteni).

   • A glükokortikoidokat kapó betegeknek stabil glükokortikoid adagot kell kapniuk az agyi leképezést megelőző 5 napon belül.
5. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 szerint.

6. A közelmúltban intrakraniális daganat reszekcióján vagy biopsziáján átesett alanyok jogosultak mindaddig, amíg az alábbi feltételek mindegyike fennáll:

   • A kabozantinib első adagja legalább 28 nappal a műtét után következik be, és az alany felépült a műtét hatásaiból
7. Életkor ≥18 év
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint: (a kezelés megkezdését követő 4 napon belül, hacsak nincs másképp jelezve)

   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3 (nincs CSF támogatás)
   • Vérlemezkék ≥100 000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   • Bilirubin (Gilbert-kór) < 3,0 mg/dl
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alanin aminotranszferáz (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatinin-clearance (CrCl) ≥40 ml/perc
   • A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni:
   • Férfi: CrCl (ml/perc) = (140 - életkor) × tömeg (kg) / (szérum kreatinin × 72)
   • Nő: Szorozza meg a fenti eredményt 0,85 ≤ 1,5 x ULN értékkel
   • Lipáz (nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka) < 2,0 x ULN
   • A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤1
   • Szérum foszfor, kalcium, magnézium és kálium ≥ LLN
10. Az alany képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.
11. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.
12. A kabozantinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 4 hónapig, még akkor is, ha orális fogamzásgátlót használnak. .

Kizárási kritériumok:

1. Az alany citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (például citokineket vagy antitesteket; beleértve a vizsgált biológiai ágenseket is) kapott 3 héten belül, vagy nitrozoureákat/mitomicin C-t 6 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
2. Az alany előzetes kezelésben részesült kis molekulájú kináz inhibitorral vagy hormonterápiában (beleértve a vizsgált kináz inhibitorokat vagy hormonokat is) a vegyület vagy az aktív metabolitok 14 napon belül vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt. .
3. Előzetes kabozantinib vagy más c-MET által irányított kezelés.

4. Az alany az alábbiak szerint sugárterápiában részesült:

   • a mellüregbe, a hasüregbe vagy a medencébe a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 hónapon belül, vagy ha folyamatos szövődményei vannak, vagy nem gyógyul fel teljesen és nem gyógyul meg korábbi sugárkezelésből
   • Csont- vagy agyáttét kialakulásához a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül
   • Bármely más helyre a vizsgálati kezelés első adagját követő 28 napon belül
5. Az alany radionuklid kezelésben részesült a vizsgálati kezelés első dózisát követő 6 héten belül.
6. Az alany akut intracranialis vagy intratumorális vérzést mutat MRI vagy számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálat alapján. Az alany nem állt helyre a kiindulási értékre vagy a CTCAE ≤ 1. fokozatra a toxicitásból az összes korábbi terápia miatt, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.
7. Az alany protrombin idő (PT)/Nemzetközi Normalizált Arány (INR) vagy részleges thromboplasztin idő (PTT) tesztje ≥ 1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül.
8. Az alany egyidejűleg warfarinnal, warfarinnal rokon szerekkel vagy alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) kap terápiás dózisú kezelést a vizsgálatba való belépés időpontjában. Kis dózisú warfarin (≤ 1 mg/nap) vagy LMWH profilaktikus dózisban megengedett.
9. Az alany enzimindukáló antiepileptikus szereket kapott a kabozantinib első adagja előtt 2 héten belül (például karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, primidon). A kabozantinib első adagja előtt 2 héttel tiltott egyéb enzimindukáló szerek közé tartozik a rifampin, a rifabutin, a rifapentin és az orbáncfű.

10. Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

    • Klinikailag szignifikáns gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül b. ≥ 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzése a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül
    • Bármilyen egyéb tüdõvérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés elsõ adagja elõtt 3 hónapon belül
11. Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra
12. Az alanynak daganata van, amely felfekszik, behatol vagy beburkolja a nagyobb vérereket.
13. Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bélrendszer (GI) traktusába (nyelőcső, gyomor, vékony- vagy vastagbél, végbél vagy végbélnyílás) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.

14. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

    • Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:

      • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés idején
      • Egyidejű, nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet úgy határoztak meg, hogy tartós vérnyomás > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül
      • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében
      • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

1.instabil angina pectoris 2.klinikailag jelentős szívritmuszavarok 3.stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA) vagy más ischaemiás eseményt) 4.miokardiális infarktus (MI) 5.thromboemboliás esemény, amely terápiás vénás véralvadásgátló kezelést igényel (Megjegyzés: alanyok szűrő (pl. vena cava szűrő) nem alkalmasak erre a vizsgálatra)

• Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

• Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül

  1. A gyomor-bél traktus nyálkahártyáját behatoló intraabdominális daganat/áttétek
  2. Aktív peptikus fekélybetegség,
  3. Gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tüneti cholangitis vagy vakbélgyulladás
  4. Malabszorpciós szindróma

• Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

  1. Hasi fisztula
  2. Gasztrointesztinális perforáció
  3. Bélelzáródás vagy gyomorkivezetés elzáródása
  4. Intraabdominalis tályog. Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt több mint 6 hónappal jelentkezett.
• Egyéb rendellenességek, amelyek a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve a perkután endoszkópos gasztrosztómiás (PEG) szondát a vizsgálati terápia első adagja előtti 3 hónapon belül.

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

  • Súlyos aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül.
  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül.
  • A szervátültetés története
  • Egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül.

• A műtét története az alábbiak szerint:

  1. A közelmúltban intrakraniális daganat reszekcióján vagy biopsziáján átesett alanyok jogosultak mindaddig, amíg az alábbi feltételek mindegyike fennáll: A kabozantinib első adagja legalább 28 nappal a műtét után következik be, és az alany felépült a műtét hatásaiból.
  2. Egyéb kisebb műtétek a kabozantinib első adagját követő 28 napon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények. Ha bizonyíték van a seb kifejlődésére, a kísérleti alanyok a műtét után legalább 3 hónappal a kabozantinib első adagjának beadását követően jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy a teljes sebgyógyulást legalább 28 nappal a kabozantinib első adagja előtt megerősítik.
  3. Más nagyobb műtét a kabozantinib első adagját követő 2 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények. Ha bizonyíték van a seb dehiscenciájára, az alanyok a műtét után legalább 6 hónappal a kabozantinib első adagja utáni kísérletre jogosultak, feltéve, hogy a teljes sebgyógyulást legalább 28 nappal a kabozantinib első adagja előtt megerősítik.
  4. Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat.
  5. Az alanynak a Fridericia-képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervalluma >500 ms a randomizálás előtti 28 napon belül. Megjegyzés: ha a kezdeti QTcF > 500 ms, akkor két további EKG-t kell végrehajtani, legalább 3 perccel elválasztva. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤ 500 ms, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak.
  6. Az alany terhes vagy szoptat.
  7. Az alanynak korábban azonosított allergiája vagy túlérzékenysége van a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben.
  8. Az alany nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval vagy a megbízottal.
  9. Az alanynak a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 éven belül bizonyítéka volt egy másik rosszindulatú daganatra, amely szisztémás kezelést igényelt. Megjegyzés: A vizsgálatba bevonhatók azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében korai stádiumú vagy lokálisan előrehaladott, nem metasztatikus prosztatarák szerepel a vizsgálati kezelés kezdetétől számított 2 éven belül.