Studie mit Cabozantinib (XL184) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

1. Zuvor behandelte Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrer Behandlungsgeschichte Hirnmetastasen hatten, können an dieser klinischen Studie teilnehmen. (Die Patienten müssen mindestens eine Therapie gegen eine systemische Erkrankung erhalten haben, die eine zytotoxische oder eine orale Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren sein kann.)

   • Patienten mit klinisch asymptomatischen unbehandelten Hirnmetastasen werden nach Ermessen des behandelnden Arztes zur Studie zugelassen
   • Patienten, die sich einer Behandlung ihrer Hirnmetastasen mit Ganzhirnstrahlentherapie, stereotaktischer Radiochirurgie oder chirurgischer Resektion unterzogen haben, müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung klinisch stabil und von allen Eingriffen genesen sein.

2. Die Patienten müssen Tumorgewebe zur Verfügung haben, das ausreicht, um c-MET-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsstudien (FISH) sowie routinemäßige molekulare Profilerstellung am UPMC abzuschließen. Die Patienten müssen der Einsendung dieser Proben gemäß Abschnitt 9 zustimmen.

   • Die c-MET-Amplifikation wird durch das FISH-Verhältnis (c-MET/CEP7) > 2,0 bestimmt, basierend auf der Untersuchung des Primärtumors und/oder der Stelle der metastasierten Erkrankung
   • Die Tumore der Patienten müssen auf eine Deletion des Exons 19 des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), eine Substitution des EGFR-Exons 21 L858R und auf anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Umlagerungen getestet werden. Im positiven Fall müssen die Patienten vor Aufnahme in die Studie mit einem geeigneten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelt worden sein.
3. Der Proband wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Cabozantinib-Dosis einer Beurteilung aller extrakraniellen Krankheitsstellen unterzogen (z. B. durch Computertomographie (CT)-Scan, Positronen-Emissions-Tomographie-CT und Knochenszintigraphie, falls erforderlich).

4. Der Proband muss innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Cabozantinib-Dosis einen Basis-MRT-Scan des Gehirns oder einen CT-Scan des Kopfes (bei Patienten, die kein MRT erhalten können) haben.

   • Patienten, die Glukokortikoide erhalten, müssen während der 5 Tage vor der Grundlinienbildgebung des Gehirns eine stabile Glukokortikoiddosis erhalten.
5. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 definiert

6. Probanden, die sich kürzlich einer Resektion oder Biopsie eines intrakraniellen Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen:

   • Die erste Gabe von Cabozantinib erfolgt frühestens 28 Tage nach der Operation und der Patient hat sich von den Auswirkungen der Operation erholt
7. Alter ≥18 Jahre
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60 %)

9. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert: (innerhalb von 4 Tagen nach Beginn der Behandlung, sofern nicht anders angegeben)

   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 (keine CSF-Unterstützung)
   • Blutplättchen ≥100.000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Bilirubin (Morbus Gilbert) < 3,0 mg/dL
   • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥40 ml/min
   • Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden:
   • Männlich: CrCl (ml/min) = (140 – Alter) × wt (kg) / (Serumkreatinin × 72)
   • Weiblich: Multiplizieren Sie obiges Ergebnis mit 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipase (kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf Pankreatitis) < 2,0 x ULN
   • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤1
   • Serum-Phosphor, Calcium, Magnesium und Kalium ≥ LLN
10. Das Subjekt ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
12. Die Wirkungen von Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen, auch wenn orale Kontrazeptiva verwendet werden .

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hat innerhalb von 3 Wochen eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper; einschließlich biologischer Prüfwirkstoffe) oder Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten.
2. Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Behandlung mit einem niedermolekularen Kinase-Inhibitor oder einer Hormontherapie (einschließlich Kinase-Inhibitoren oder Hormone in der Erprobung) erhalten .
3. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder einer anderen c-MET-gerichteten Therapie.

4. Das Subjekt hat eine Strahlentherapie wie folgt erhalten:

   • An der Brusthöhle, dem Bauch oder dem Becken innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder mit anhaltenden Komplikationen oder ohne vollständige Genesung und Heilung von einer vorherigen Strahlentherapie
   • Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • An jeder anderen Stelle(n) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
5. Der Proband hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten.
6. Das Subjekt hat Hinweise auf eine akute intrakranielle oder intratumorale Blutung, entweder durch MRT oder Computertomographie (CT). Der Proband hat sich von der Toxizität aufgrund aller vorherigen Therapien, außer Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten UE, nicht bis zum Ausgangswert oder CTCAE ≤ Grad 1 erholt.
7. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder einen partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors.
8. Der Proband erhält zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine Begleitbehandlung mit Warfarin, Warfarin-verwandten Wirkstoffen oder niedermolekularem Heparin (LMWH) in therapeutischen Dosen. Niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) oder LMWH in prophylaktischen Dosen sind erlaubt.
9. Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Gabe von Cabozantinib enzyminduzierende Antiepileptika erhalten (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon). Andere enzyminduzierende Wirkstoffe, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Gabe von Cabozantinib verboten sind, sind Rifampin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut.

10. Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

    • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments b. Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
11. Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
12. Das Subjekt hat einen Tumor, der an größere Blutgefäße angrenzt, in diese eindringt oder diese umschließt.
13. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors.

14. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

      • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
      • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
      • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms
      • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

1. instabile Angina pectoris 2. klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen 3. Schlaganfall (einschließlich transienter ischämischer Attacken (TIA) oder anderer ischämischer Ereignisse) 4. Myokardinfarkt (MI) 5. thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einer venösen filtern (zB. Hohlvenenfilter) sind für diese Studie nicht geeignet)

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

• Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

  1. Intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
  2. Aktive Magengeschwüre,
  3. Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
  4. Malabsorptionssyndrom

• Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  1. Bauchfistel
  2. Magen-Darm-Perforation
  3. Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
  4. Intraabdomineller Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist.
• Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sondenplatzierung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie.

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

  • Schwerwiegende aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert.
  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Geschichte der Operation wie folgt:

  1. Patienten, die sich kürzlich einer Resektion oder Biopsie eines intrakraniellen Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen: Die erste Gabe von Cabozantinib erfolgt mindestens 28 Tage nach der Operation und der Patient hat sich von den Auswirkungen der Operation erholt.
  2. Andere kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Gabe von Cabozantinib, wenn keine Komplikationen bei der Wundheilung aufgetreten sind. Wenn es Hinweise auf eine Wunddehiszenz gibt, können die Probanden frühestens 3 Monate nach der Operation mit der ersten Cabozantinib-Dosis für die Studie zugelassen werden, vorausgesetzt, die vollständige Wundheilung wird mindestens 28 Tage vor der ersten Cabozantinib-Dosis bestätigt.
  3. Anderer größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 2 Monaten nach der ersten Gabe von Cabozantinib, wenn keine Komplikationen bei der Wundheilung aufgetreten sind. Wenn es Hinweise auf eine Wunddehiszenz gibt, können die Probanden nach mindestens 6 Monaten nach der Operation mit der ersten Cabozantinib-Dosis an der Studie teilnehmen, sofern die vollständige Wundheilung mindestens 28 Tage vor der ersten Cabozantinib-Dosis bestätigt wurde.
  4. Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken.
  5. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) >500 ms. Hinweis: Wenn festgestellt wird, dass das anfängliche QTcF > 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinander folgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
  6. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
  7. Der Proband hat eine zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Komponenten der Studienbehandlungsformulierung.
  8. Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren.
  9. Der Proband hatte innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte. Hinweis: Probanden mit einer Vorgeschichte von Prostatakrebs im Frühstadium oder lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Prostatakrebs innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung können in die Studie aufgenommen werden.