Forsøg med Cabozantinib (XL184) i ikke-småcellet lungekræft med hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

1. Tidligere behandlede patienter med ikke-pladeepitel-NSCLC, som har haft hjernemetastaser på et hvilket som helst tidspunkt i deres behandlingshistorie, er berettiget til at blive tilmeldt dette kliniske forsøg. (Patienter skal have modtaget mindst ét ​​regime for systemisk sygdom, som kan være cytotoksisk eller oral tyrosinkinasehæmmerbehandling).

   • Patienter med klinisk asymptomatiske ubehandlede hjernemetastaser vil blive tilladt på forsøg efter den behandlende læges skøn
   • Patienter, der har gennemgået behandling for deres hjernemetastaser med strålebehandling af hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi eller kirurgisk resektion, skal være klinisk stabile og restituerede fra alle procedurer på tidspunktet for studietilmelding.

2. Patienter skal have tumorvæv tilgængeligt til indsendelse, der er tilstrækkeligt til at fuldføre c-MET Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) undersøgelser samt rutinemæssig molekylær profilering på UPMC. Patienter skal acceptere indsendelse af disse prøver som defineret i afsnit 9.

   • c-MET amplifikation vil blive bestemt af FISH ratio (c-MET/CEP7) > 2,0, baseret på test af den primære tumor og/eller stedet for metastatisk sygdom
   • Patienters tumorer skal testes for epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) exon 19 deletion, EGFR exon 21 L858R substitution og anaplastisk lymfom kinase (ALK) omlejringer. Hvis de er positive, skal patienterne være blevet behandlet med en passende tyrosinkinasehæmmer (TKI) før tilmelding til undersøgelsen.
3. Forsøgspersonen har fået en vurdering af alle ekstrakranielle sygdomssteder (f.eks. ved computeriseret tomografi (CT) scanning, positronemissionstomografi-CT og knoglescanning efter behov) inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.

4. Forsøgspersonen skal have en baseline MR-scanning af hjernen eller CT-scanning af hovedet (hos patienter, der ikke kan opnå en MR) inden for 14 dage før første dosis af cabozantinib.

   • Patienter, der får glukokortikoider, skal have en stabil dosis af glukokortikoider i løbet af de 5 dage forud for baseline-hjernebilleddannelsen.
5. Patienter skal have målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

6. Forsøgspersoner, der for nylig har gennemgået resektion eller biopsi af en intrakraniel tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser gælder:

   • Første dosis af cabozantinib forekommer mindst 28 dage efter operationen, og forsøgspersonen er kommet sig over virkningerne af operationen
7. Alder ≥18 år
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %)

9. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: (inden for 4 dage efter påbegyndelse af behandlingen, medmindre andet er angivet)

   • Hæmoglobin ≥9 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mm3 (ingen CSF-understøttelse)
   • Blodplader ≥100.000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Bilirubin (Gilberts sygdom) < 3,0 mg/dL
   • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatininclearance (CrCl) ≥40 ml/min
   • Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges:
   • Han: CrCl (mL/min) = (140 - alder) × vægt (kg) / (serumkreatinin × 72)
   • Kvinder: Gang ovenstående resultat med 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipase (ingen radiologisk eller klinisk tegn på pancreatitis) < 2,0 x ULN
   • Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤1
   • Serumfosfor, calcium, magnesium og kalium ≥ LLN
10. Emnet er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykke.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.
12. Virkningerne af cabozantinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) før studiestart og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, også selvom der anvendes orale præventionsmidler .

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen har modtaget cytotoksisk kemoterapi (herunder forsøgs cytotoksisk kemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer; inklusive biologiske forsøgsmidler) inden for 3 uger, eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
2. Forsøgspersonen har modtaget forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer eller en hormonbehandling (herunder undersøgelse kinase hæmmere eller hormoner) inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen .
3. Forudgående behandling med cabozantinib eller anden c-MET-styret terapi.

4. Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling som følger:

   • Til thoraxhulen, maven eller bækkenet inden for 3 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller har med igangværende komplikationer eller er uden fuldstændig bedring og heling fra tidligere strålebehandling
   • Til knogle- eller hjernemetastaser inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Til ethvert andet sted inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
5. Forsøgspersonen har modtaget radionuklidbehandling inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Forsøgspersonen har tegn på akut intrakraniel eller intratumoral blødning enten ved MR-scanning eller computertomografi (CT). Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante AE'er.
7. Forsøgspersonen har protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Forsøgspersonen modtager samtidig behandling med warfarin, warfarin-relaterede midler eller lavmolekylært heparin (LMWH) på tidspunktet for studiestart i terapeutiske doser. Lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) eller LMWH i profylaktiske doser er tilladt.
9. Forsøgspersonen har modtaget enzym-inducerende anti-epileptiske midler inden for 2 uger før den første dosis af cabozantinib (f.eks. carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, primidon). Andre enzyminducerende midler, der er forbudt inden for 2 uger før den første dosis af cabozantinib, omfatter rifampin, rifabutin, rifapentin og perikon.

10. Emnet har oplevet noget af følgende:

    • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen b. Hæmoptyse på ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Andre tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
11. Forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner
12. Individet har en tumor, der støder op til, invaderer eller omslutter nogen større blodkar.
13. Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.

14. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    • Kardiovaskulære lidelser, herunder:

      • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
      • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
      • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom
      • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

1. ustabil angina pectoris 2. klinisk signifikante hjertearytmier 3. slagtilfælde (inklusive transient iskæmisk anfald (TIA) eller anden iskæmisk hændelse) 4. myokardieinfarkt (MI) 5. tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: patienter med venøs filter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

• Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

• Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  1. Intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
  2. Aktiv mavesår,
  3. Inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
  4. Malabsorptionssyndrom

• Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  1. Abdominal fistel
  2. Gastrointestinal perforation
  3. Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
  4. Intraabdominal byld. Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi.

• Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

  • Alvorlig aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Historie om organtransplantation
  • Samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Operationshistorie som følger:

  1. Forsøgspersoner, der for nylig har gennemgået resektion eller biopsi af en intrakraniel tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser er opfyldt: Første dosis cabozantinib forekommer mindst 28 dage efter operationen, og forsøgspersonen er kommet sig over virkningerne af operationen.
  2. Anden mindre operation inden for 28 dage efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer. Hvis der er tegn på sårbrud, vil forsøgspersoner være berettiget til forsøg efter minimum 3 måneder efter operationen til den første dosis af cabozantinib, forudsat at fuldstændig sårheling er bekræftet mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib.
  3. Anden større operation inden for 2 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer. Hvis der er tegn på sårbrud, vil forsøgspersoner være berettiget til forsøg efter minimum 6 måneder efter operationen til den første dosis af cabozantinib, forudsat at fuldstændig sårheling er bekræftet mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib.
  4. Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter.
  5. Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) >500 ms inden for 28 dage før randomisering. Bemærk: Hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er adskilt med mindst 3 minutter. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.
  6. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
  7. Individet har en tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringen.
  8. Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigatoren eller den udpegede.
  9. Forsøgspersonen har inden for 2 år efter påbegyndelsen af ​​studiebehandlingen haft bevis for en anden malignitet, som krævede systemisk behandling. Bemærk: Forsøgspersoner med en historie med tidligt stadie eller lokalt fremskreden ikke-metastatisk prostatacancer inden for 2 år efter starten af ​​studiebehandlingen kan inkluderes i undersøgelsen.