Ensayo de cabozantinib (XL184) en cáncer de pulmón de células no pequeñas con metástasis cerebrales

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes tratados previamente con NSCLC no escamoso que han tenido metástasis cerebrales en cualquier momento de su historial de tratamiento son elegibles para inscribirse en este ensayo clínico. (Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen para la enfermedad sistémica que puede ser citotóxico o una terapia oral con inhibidores de la tirosina quinasa).

   • Los pacientes con metástasis cerebrales clínicamente asintomáticas no tratadas podrán participar en el ensayo a discreción del médico tratante.
   • Los pacientes que se han sometido a un tratamiento para sus metástasis cerebrales con radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica deben estar clínicamente estables y recuperados de todos los procedimientos en el momento de la inscripción en el estudio.

2. Los pacientes deben tener tejido tumoral disponible para el envío que sea suficiente para completar los estudios de hibridación in situ con fluorescencia c-MET (FISH), así como el perfil molecular de rutina en la UPMC. Los pacientes deben estar de acuerdo con el envío de estas muestras como se define en la Sección 9.

   • La amplificación de c-MET se determinará mediante la relación FISH (c-MET/CEP7) > 2,0, según la prueba del tumor primario y/o el sitio de la enfermedad metastásica
   • Los tumores de los pacientes deben someterse a pruebas de deleción del exón 19 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), sustitución del exón 21 L858R del EGFR y reordenamientos de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Si es positivo, los pacientes deben haber sido tratados con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) apropiados antes de inscribirse en el estudio.
3. El sujeto ha tenido una evaluación de todos los sitios de enfermedad extracraneal (p. ej., mediante tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones-TC y gammagrafía ósea, según corresponda) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.

4. El sujeto debe tener una resonancia magnética cerebral inicial o una tomografía computarizada de la cabeza (en pacientes que no pueden obtener una resonancia magnética) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.

   • Los pacientes que reciben glucocorticoides deben tener una dosis estable de glucocorticoides durante los 5 días anteriores a la imagen cerebral de referencia.
5. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1

6. Los sujetos que se hayan sometido a una resección o biopsia reciente de un tumor intracraneal serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   • La primera dosis de cabozantinib se administra al menos 28 días después de la cirugía y el sujeto se ha recuperado de los efectos de la cirugía
7. Edad ≥18 años
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación: (dentro de los 4 días posteriores al inicio del tratamiento, a menos que se indique lo contrario)

   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3 (sin soporte de LCR)
   • Plaquetas ≥100.000/mm3
   • Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
   • Bilirrubina (enfermedad de Gilbert) < 3,0 mg/dL
   • Aspartato Aminotransferasa (AST) (SGOT) ≤3.0 × LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤3,0 × LSN
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Depuración de creatinina (CrCl) ≥40 ml/min
   • Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:
   • Hombre: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72)
   • Mujer: Multiplique el resultado anterior por 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipasa (sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis) < 2,0 x LSN
   • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤1
   • Fósforo, calcio, magnesio y potasio séricos ≥ LLN
10. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
12. Se desconocen los efectos de cabozantinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si se usan anticonceptivos orales. .

Criterio de exclusión:

1. El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citocinas o anticuerpos; incluidos agentes biológicos en investigación) en las 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa de molécula pequeña o una terapia hormonal (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación o las hormonas) dentro de los 14 días o cinco semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. .
3. Tratamiento previo con cabozantinib u otra terapia dirigida por c-MET.

4. El sujeto ha recibido radioterapia de la siguiente manera:

   • A la cavidad torácica, el abdomen o la pelvis dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o tiene complicaciones en curso o no se ha recuperado ni curado por completo de la radioterapia previa.
   • Metástasis ósea o cerebral dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • A cualquier otro sitio dentro de los 28 días de la primera dosis del tratamiento del estudio
5. El sujeto ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. El sujeto tiene evidencia de hemorragia intracraneal o intratumoral aguda ya sea por resonancia magnética o tomografía computarizada (TC). El sujeto no se ha recuperado al valor inicial o CTCAE ≤ Grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto la alopecia y otros eventos adversos clínicamente no significativos.
7. El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. El sujeto está recibiendo tratamiento concomitante con warfarina, agentes relacionados con la warfarina o heparina de bajo peso molecular (HBPM) en el momento del ingreso al estudio en dosis terapéuticas. Se permiten dosis bajas de warfarina (≤ 1 mg/día) o HBPM en dosis profilácticas.
9. El sujeto ha recibido agentes antiepilépticos inductores de enzimas en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de cabozantinib (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona). Otros agentes inductores de enzimas prohibidos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de cabozantinib incluyen rifampicina, rifabutina, rifapentina y la hierba de San Juan.

10. El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

    • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio b. Hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
11. El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas
12. El sujeto tiene un tumor que linda, invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
13. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.

14. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

      • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
      • Hipertensión no controlada concurrente definida como PA sistólica sostenida > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
      • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito
      • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

1.angina de pecho inestable 2.arritmias cardíacas clínicamente significativas 3.accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico) 4.infarto de miocardio (IM) 5.evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica filtro (por ej. filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio)

• Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

• Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  1. Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
  2. enfermedad de úlcera péptica activa,
  3. Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
  4. Síndrome de malabsorción

• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

  1. fístula abdominal
  2. Perforación gastrointestinal
  3. Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
  4. Absceso intraabdominal. Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • Infección activa grave que requiere tratamiento sistémico en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Historia de la cirugía de la siguiente manera:

  1. Los sujetos que se hayan sometido a una resección o biopsia reciente de un tumor intracraneal serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: La primera dosis de cabozantinib se administra al menos 28 días después de la cirugía y el sujeto se ha recuperado de los efectos de la cirugía.
  2. Otra cirugía menor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida. Si hay evidencia de dehiscencia de la herida, los sujetos serán elegibles para el ensayo después de un mínimo de 3 meses después de la cirugía a la primera dosis de cabozantinib, siempre que se confirme la cicatrización completa de la herida al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib.
  3. Otra cirugía mayor dentro de los 2 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida. Si hay evidencia de dehiscencia de la herida, los sujetos serán elegibles para el ensayo después de un mínimo de 6 meses después de la cirugía a la primera dosis de cabozantinib, siempre que se confirme la cicatrización completa de la herida al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib.
  4. El sujeto no puede tragar tabletas.
  5. El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización. Nota: si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos EKG adicionales separados por al menos 3 minutos. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
  6. El sujeto está embarazada o amamantando.
  7. El sujeto tiene una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
  8. El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada.
  9. El sujeto ha tenido evidencia dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico. Nota: Los sujetos con antecedentes de cáncer de próstata no metastásico en etapa temprana o localmente avanzado dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio pueden incluirse en el estudio.