Kabosantinibin (XL184) kokeilu ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, jossa on aivometastaaseja

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aiemmin hoidetut potilaat, joilla on ei-squamous NSCLC ja joilla on ollut aivometastaaseja missä tahansa hoitohistoriansa vaiheessa, voivat osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen. (Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi hoito-ohjelma systeemiseen sairauteen, joka voi olla sytotoksinen tai oraalinen tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoito.)

   • Potilaat, joilla on kliinisesti oireettomia hoitamattomia aivometastaaseja, sallitaan tutkimukseen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
   • Potilaiden, jotka ovat saaneet aivometastaaseihinsa hoitoa kokoaivojen sädehoidolla, stereotaktisella radiokirurgialla tai kirurgisella resektiolla, on oltava kliinisesti stabiileja ja toipuneita kaikista toimenpiteistä tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana.

2. Potilailla on oltava saatavilla kasvainkudosta, joka riittää suorittamaan c-MET-fluoresenssi in situ -hybridisaatiotutkimukset (FISH) sekä rutiininomaisen molekyyliprofiloinnin UPMC:ssä. Potilaiden on hyväksyttävä näiden näytteiden toimittaminen kohdassa 9 määritellyllä tavalla.

   • c-MET-amplifikaatio määritetään FISH-suhteella (c-MET/CEP7) > 2,0 primaarisen kasvaimen ja/tai etäpesäkkeisen taudin paikan testauksen perusteella.
   • Potilaiden kasvaimia on testattava epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) eksonin 19 deleetion, EGFR-eksonin 21 L858R-substituution ja anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) uudelleenjärjestelyjen varalta. Jos tulos on positiivinen, potilaita on hoidettu asianmukaisella tyrosiinikinaasin estäjillä (TKI) ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
3. Potilaalla on arvioitu kaikki ekstrakraniaaliset sairauskohdat (esim. tietokonetomografialla (CT), positroniemissiotomografialla-CT:llä ja tarvittaessa luukuvauksella) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabotsantinibi-annosta.

4. Potilaalle on tehtävä lähtötilanteen aivojen magneettikuvaus tai pään CT-skannaus (potilailla, jotka eivät pysty tekemään magneettikuvausta) 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta.

   • Glukokortikoideja saavien potilaiden on saatava vakaa glukokortikoidiannos 5 päivän ajan ennen aivojen peruskuvausta.
5. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v1.1 mukaisesti

6. Potilaat, joille on äskettäin tehty kallonsisäisen kasvaimen resektio tai biopsia, ovat kelvollisia, kunhan kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   • Ensimmäinen kabosantinibiannos annetaan vähintään 28 päivää leikkauksen jälkeen, ja kohde on toipunut leikkauksen vaikutuksista
7. Ikä ≥18 vuotta
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %)

9. Potilaiden elinten ja ytimen toiminnan tulee olla normaali alla määritellyllä tavalla: (4 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, ellei toisin mainita)

   • Hemoglobiini ≥9 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500/mm3 (ei CSF-tukea)
   • Verihiutaleet ≥100 000/mm3
   • Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
   • Bilirubiini (Gilbertin tauti) < 3,0 mg/dl
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥40 ml/min
   • Kreatiniinipuhdistuman arvioimiseen tulee käyttää Cockcroftin ja Gaultin yhtälöä:
   • Mies: CrCl (ml/min) = (140 - ikä) × paino (kg) / (seerumin kreatiniini × 72)
   • Nainen: kerro yllä oleva tulos arvolla 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipaasi (ei radiologista tai kliinistä näyttöä haimatulehduksesta) < 2,0 x ULN
   • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤1
   • Seerumin fosfori, kalsium, magnesium ja kalium ≥ LLN
10. Tutkittava ymmärtää ja noudattaa protokollavaatimuksia ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan.
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa.
12. Kabotsantinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen tuloa ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, vaikka oraalisia ehkäisyvalmisteita käytettäisiinkin. .

Poissulkemiskriteerit:

1. Kohde on saanut sytotoksista kemoterapiaa (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia) tai biologisia aineita (esim. sytokiinejä tai vasta-aineita; mukaan lukien tutkittavat biologiset aineet) 3 viikon sisällä tai nitrosoureoita/mitomysiini C:tä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
2. Kohde on saanut aikaisempaa hoitoa pienimolekyylisellä kinaasi-inhibiittorilla tai hormonaalista hoitoa (mukaan lukien tutkittavat kinaasi-inhibiittorit tai hormonit) yhdisteen tai aktiivisten metaboliittien 14 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sen mukaan kumpi on pidempi. .
3. Aikaisempi hoito kabotsantinibillä tai muulla c-MET-ohjatulla hoidolla.

4. Potilas on saanut sädehoitoa seuraavasti:

   • Rintaonteloon, vatsaan tai lantioon 3 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai sillä on jatkuvia komplikaatioita tai se ei ole täysin toipunut tai parantunut aikaisemmasta sädehoidosta
   • Etastaaseihin luuhun tai aivoihin 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
   • Mihin tahansa muuhun paikkaan 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
5. Kohde on saanut radionuklidihoitoa 6 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
6. Potilaalla on todisteita akuutista kallonsisäisestä tai kasvaimensisäisestä verenvuodosta joko MRI- tai tietokonetomografialla (CT) tehdyllä skannauksella. Potilas ei ole toipunut lähtötasoon tai CTCAE ≤ asteeseen 1 toksisuudesta johtuen kaikista aikaisemmista hoidoista paitsi hiustenlähtöön ja muihin ei-kliinisesti merkittäviin haittavaikutuksiin.
7. Potilaalla on protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥ 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
8. Kohde saa samanaikaista hoitoa varfariinilla, varfariiniin liittyvillä aineilla tai matalan molekyylipainon hepariinilla (LMWH) tutkimukseen tullessa terapeuttisilla annoksilla. Pienet varfariiniannokset (≤ 1 mg/vrk) tai LMWH profylaktisina annoksina ovat sallittuja.
9. Kohde on saanut entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä kabotsantinibiannosta (esim. karbamatsepiinia, fenytoiinia, fenobarbitaalia, primidonia). Muita entsyymejä indusoivia aineita, jotka on kielletty 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibin annosta, ovat rifampiini, rifabutiini, rifapentiini ja mäkikuisma.

10. Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

    • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta b. ≥ 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta hemoptysis 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Kaikki muut keuhkoverenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
11. Potilaalla on röntgenkuvaus kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista)
12. Kohdeella on kasvain, joka rajoittuu, tunkeutuu tai ympäröi suuria verisuonia.
13. Potilaalla on todisteita kasvaimesta, joka on tunkeutunut maha-suolikanavaan (ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon), tai mitä tahansa merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta.

14. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

    • Sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien:

      • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana
      • Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi > 140 mm Hg tai diastoliseksi > 90 mm Hg optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta
      • Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa
      • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

1.epästabiili angina pectoris 2.kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt 3.aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen hyökkäys (TIA) tai muu iskeeminen tapahtuma) 4.sydäninfarkti (MI) 5.tromboembolinen tapahtuma, joka vaatii terapeuttista antikoagulaatiota (Huom: kohteet suodatin (esim. onttolaskimosuodatin) eivät kelpaa tähän tutkimukseen)

• Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:

• Mikä tahansa seuraavista 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  1. Vatsan sisäinen kasvain / etäpesäkkeet tunkeutuvat maha-suolikanavan limakalvoon
  2. Aktiivinen mahahaava,
  3. Tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus
  4. Imeytymishäiriö

• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

  1. Vatsan fisteli
  2. Ruoansulatuskanavan perforaatio
  3. Suolen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos
  4. Vatsan sisäinen paise. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen kabotsantinibihoidon aloittamista, vaikka paise olisi ilmaantunut yli 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Muut häiriöt, joihin liittyy suuri fistelin muodostumisriski, mukaan lukien perkutaaninen endoskooppinen gastrostomia (PEG) -letkun asettaminen 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten:

  • Vakava aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Vakava parantumaton haava/haava/luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Elinsiirron historia
  • Samanaikainen kompensoimaton kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen toimintahäiriö 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Leikkauksen historia seuraavasti:

  1. Potilaat, joille on äskettäin tehty kallonsisäisen kasvaimen resektio tai biopsia, ovat kelvollisia, kunhan kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: Ensimmäinen kabotsantinibiannos annetaan vähintään 28 päivää leikkauksen jälkeen ja kohde on toipunut leikkauksen vaikutuksista.
  2. Muut pienet leikkaukset 28 päivän sisällä ensimmäisestä kabosantinibiannoksesta, jos haavan paranemiskomplikaatioita ei ilmennyt. Jos on näyttöä haavan irtoamisesta, koehenkilöt ovat kelvollisia kokeeseen vähintään 3 kuukauden kuluttua leikkauksesta ensimmäisellä kabotsantinibiannoksella edellyttäen, että haavan täydellinen paraneminen on vahvistettu vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä kabotsantinibi-annosta.
  3. Muu suuri leikkaus 2 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabosantinibiannoksesta, jos haavan paranemiskomplikaatioita ei ollut. Jos on näyttöä haavan irtoamisesta, koehenkilöt ovat kelvollisia kokeeseen vähintään 6 kuukauden kuluttua leikkauksesta ensimmäisellä kabotsantinibiannoksella, mikäli haavan täydellinen paraneminen on vahvistettu vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä kabotsantinibi-annosta.
  4. Tutkittava ei pysty nielemään tabletteja.
  5. Potilaalla on Friderician kaavalla (QTcF) laskettu korjattu QT-aika >500 ms 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista. Huomautus: jos ensimmäisen QTcF:n todetaan olevan > 500 ms, on suoritettava kaksi ylimääräistä EKG:tä vähintään 3 minuutin välein. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on ≤ 500 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa.
  6. Kohde on raskaana tai imettää.
  7. Kohdeella on aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitoformulaation komponenteille.
  8. Tutkittava ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan tai nimetyn henkilön kanssa.
  9. Tutkittavalla on ollut todisteita 2 vuoden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta toisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta, joka vaati systeemistä hoitoa. Huomautus: Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöt, joilla on ollut varhaisvaiheinen tai paikallisesti edennyt ei-metastaattinen eturauhassyöpä 2 vuoden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.