Zkouška Cabozantinibu (XL184) u nemalobuněčného karcinomu plic s metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

1. Do této klinické studie jsou způsobilí dříve léčení pacienti s neskvamózním NSCLC, kteří měli mozkové metastázy v kterémkoli okamžiku své léčebné historie. (Pacienti musí podstoupit alespoň jeden režim pro systémové onemocnění, které může být cytotoxickou nebo perorální terapií inhibitorem tyrozinkinázy.)

   • Pacientům s klinicky asymptomatickými neléčenými metastázami v mozku bude umožněno hodnocení podle uvážení ošetřujícího lékaře
   • Pacienti, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz radioterapií celého mozku, stereotaktickou radiochirurgií nebo chirurgickou resekcí, musí být klinicky stabilní a zotavení ze všech procedur v době zařazení do studie.

2. Pacienti musí mít k dispozici nádorovou tkáň pro předložení, která je dostatečná pro dokončení studií c-MET Fluorescence in situ Hybridization (FISH) a také rutinního molekulárního profilování na UPMC. Pacienti musí souhlasit s předložením těchto vzorků, jak je definováno v části 9.

   • Amplifikace c-MET bude určena poměrem FISH (c-MET/CEP7) > 2,0 na základě testování primárního nádoru a/nebo místa metastatického onemocnění
   • Nádory pacientů musí podstoupit testování na deleci exonu 19 receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), substituci exonu 21 L858R EGFR a přeuspořádání kinázy anaplastického lymfomu (ALK). Pokud je pozitivní, pacienti musí být před zařazením do studie léčeni vhodnými inhibitory tyrosinkinázy (TKI).
3. Subjekt podstoupil hodnocení všech míst extrakraniálního onemocnění (např. pomocí počítačové tomografie (CT), pozitronové emisní tomografie-CT a kostního skenu podle potřeby) během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.

4. Subjekt musí mít základní vyšetření mozku MRI nebo CT sken hlavy (u pacientů, kteří nemohou získat MRI) během 14 dnů před první dávkou cabozantinibu.

   • Pacienti užívající glukokortikoidy musí mít stabilní dávku glukokortikoidů během 5 dnů před základním zobrazením mozku.
5. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1

6. Subjekty, které nedávno podstoupily resekci nebo biopsii intrakraniálního nádoru, budou způsobilé, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

   • První dávka cabozantinibu se podává nejméně 28 dní po operaci a subjekt se zotavil z účinků operace
7. Věk ≥18 let
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60 %)

9. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: (do 4 dnů od zahájení léčby, pokud není uvedeno jinak)

   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mm3 (bez podpory CSF)
   • Krevní destičky ≥100 000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Bilirubin (Gilbertova choroba) < 3,0 mg/dl
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Clearance kreatininu (CrCl) ≥40 ml/min
   • Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice:
   • Muži: CrCl (ml/min) = (140 – věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin × 72)
   • Žena: Vynásobte výše uvedený výsledek 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipáza (žádné radiologické nebo klinické známky pankreatitidy) < 2,0 x ULN
   • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤1
   • Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík ≥ LLN
10. Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.
12. Účinky cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku, a to i v případě, že jsou používány perorální antikoncepce .

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologické látky (např. cytokiny nebo protilátky; včetně výzkumných biologických látek) během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.
2. Subjekt byl předtím léčen inhibitorem kinázy s malou molekulou nebo hormonální terapií (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy nebo hormonů) během 14 dnů nebo pěti poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby .
3. Předchozí léčba cabozantinibem nebo jinou terapií zaměřenou na c-MET.

4. Subjekt podstoupil radiační terapii takto:

   • Do hrudní dutiny, břicha nebo pánve do 3 měsíců od první dávky hodnocené léčby nebo s přetrvávajícími komplikacemi nebo je bez úplného zotavení a zhojení po předchozí radiační terapii
   • Do kostních nebo mozkových metastáz do 14 dnů od první dávky studované léčby
   • Na jakékoli jiné místo (místa) do 28 dnů od první dávky studijní léčby
5. Subjekt byl léčen radionuklidy během 6 týdnů od první dávky studijní léčby.
6. Subjekt má známky akutního intrakraniálního nebo intratumorálního krvácení buď pomocí MRI nebo počítačové tomografie (CT). Subjekt se nezotavil na výchozí hodnotu nebo CTCAE ≤ stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných AE.
7. Subjekt má test protrombinového času (PT)/International Normalized Ratio (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
8. Subjekt dostává souběžnou léčbu warfarinem, látkami příbuznými warfarinu nebo heparinem s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) v době vstupu do studie v terapeutických dávkách. Jsou povoleny nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) nebo LMWH v profylaktických dávkách.
9. Subjekt dostal enzymy indukující antiepileptika během 2 týdnů před první dávkou cabozantinibu (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon). Mezi další látky indukující enzymy zakázané během 2 týdnů před první dávkou cabozantinibu patří rifampin, rifabutin, rifapentin a třezalka tečkovaná.

10. Subjekt zažil některou z následujících situací:

    • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou hodnocené léčby b. Hemptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
    • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
11. Subjekt má radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí)
12. Subjekt má nádor přiléhající, napadající nebo obalující jakoukoli hlavní krevní cévu.
13. Subjekt má důkazy o nádoru napadajícím gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.

14. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    • Kardiovaskulární poruchy včetně:

      • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu
      • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
      • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
      • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

1. nestabilní angina pectoris 2. klinicky signifikantní srdeční arytmie 3. cévní mozková příhoda (včetně tranzitorního ischemického záchvatu (TIA) nebo jiné ischemické příhody) 4. infarkt myokardu (IM) 5. tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (pozn.: osoby s vén. filtr (např. filtr vena cava) nejsou způsobilí pro tuto studii)

• Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

• Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

  1. Intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
  2. aktivní peptický vřed,
  3. Zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
  4. Malabsorpční syndrom

• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

  1. Břišní píštěl
  2. Gastrointestinální perforace
  3. Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
  4. Intraabdominální absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Další poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění trubice perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie.

• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

  • Závažná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby.
  • Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
  • Historie transplantace orgánů
  • Současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

• Historie operace takto:

  1. Subjekty, které nedávno podstoupily resekci nebo biopsii intrakraniálního tumoru, budou způsobilé, pokud budou splněny všechny následující podmínky: První dávka cabozantinibu se podá alespoň 28 dní po operaci a subjekt se zotavil z účinků operace.
  2. Další menší chirurgický zákrok do 28 dnů od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran. Pokud existuje důkaz o dehiscenci rány, budou subjekty způsobilé pro hodnocení minimálně 3 měsíce po chirurgickém zákroku po první dávce cabozantinibu za předpokladu, že úplné zhojení rány bude potvrzeno alespoň 28 dní před první dávkou cabozantinibu.
  3. Další velký chirurgický zákrok do 2 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran. Pokud existuje důkaz o dehiscenci rány, budou subjekty způsobilé ke studii po minimálně 6 měsících po chirurgickém zákroku po první dávce cabozantinibu za předpokladu, že úplné zhojení rány bude potvrzeno alespoň 28 dní před první dávkou cabozantinibu.
  4. Subjekt není schopen polykat tablety.
  5. Subjekt má opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před randomizací. Poznámka: Pokud se zjistí, že počáteční QTcF je > 500 ms, měla by být provedena dvě další EKG s odstupem alespoň 3 minut. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.
  6. Subjekt je těhotný nebo kojí.
  7. Subjekt má dříve identifikovanou alergii nebo přecitlivělost na složky formulace studijní léčby.
  8. Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.
  9. Subjekt měl do 2 let od zahájení studijní léčby důkazy o jiné malignitě, která vyžadovala systémovou léčbu. Poznámka: Do studie mohou být zahrnuti jedinci s anamnézou časného stadia nebo lokálně pokročilého nemetastazujícího karcinomu prostaty do 2 let od zahájení studijní léčby.