Prova di Cabozantinib (XL184) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

1. I pazienti precedentemente trattati con NSCLC non squamoso che hanno avuto metastasi cerebrali in qualsiasi momento della loro storia di trattamento sono idonei per l'arruolamento in questo studio clinico. (I pazienti devono aver ricevuto almeno un regime per la malattia sistemica che può essere una terapia citotossica o orale con inibitori della tirosin-chinasi.)

   • I pazienti con metastasi cerebrali clinicamente asintomatiche non trattate saranno ammessi al processo a discrezione del medico curante
   • I pazienti che sono stati sottoposti a trattamento per le loro metastasi cerebrali con radioterapia dell'intero cervello, radiochirurgia stereotassica o resezione chirurgica devono essere clinicamente stabili e guariti da tutte le procedure al momento dell'arruolamento nello studio.

2. I pazienti devono disporre di tessuto tumorale disponibile per la presentazione che sia sufficiente per completare gli studi di c-MET Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) e per la profilazione molecolare di routine presso l'UPMC. I pazienti devono acconsentire alla presentazione di questi campioni come definito nella Sezione 9.

   • L'amplificazione di c-MET sarà determinata dal rapporto FISH (c-MET/CEP7) > 2,0, basato sul test del tumore primario e/o del sito della malattia metastatica
   • I tumori dei pazienti devono essere sottoposti a test per la delezione dell'esone 19 del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), la sostituzione L858R dell'esone 21 di EGFR e i riarrangiamenti della chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Se positivi, i pazienti devono essere stati trattati con un appropriato inibitore della tirosina chinasi (TKI) prima dell'arruolamento nello studio.
3. Il soggetto ha avuto una valutazione di tutti i siti della malattia extracranica (ad esempio, mediante tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni-TC e scintigrafia ossea, se del caso) entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.

4. Il soggetto deve sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale al basale o una scansione TC della testa (nei pazienti che non sono in grado di ottenere una risonanza magnetica) entro 14 giorni prima della prima dose di cabozantinib.

   • I pazienti che ricevono glucocorticoidi devono assumere una dose stabile di glucocorticoidi durante i 5 giorni precedenti l'imaging cerebrale di base.
5. I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1

6. I soggetti sottoposti a recente resezione o biopsia di un tumore intracranico saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni:

   • La prima dose di cabozantinib avviene almeno 28 giorni dopo l'intervento e il soggetto si è ripreso dagli effetti dell'intervento
7. Età ≥18 anni
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito: (entro 4 giorni dall'inizio del trattamento se non diversamente specificato)

   • Emoglobina ≥9 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3 (nessun supporto CSF)
   • Piastrine ≥100.000/mm3
   • Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina (malattia di Gilbert) < 3,0 mg/dL
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Clearance della creatinina (CrCl) ≥40 ml/min
   • Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault:
   • Maschi: CrCl (mL/min) = (140 - età) × peso (kg) / (creatinina sierica × 72)
   • Donne: moltiplicare sopra il risultato per 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipasi (nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite) < 2,0 x ULN
   • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤1
   • Fosforo, calcio, magnesio e potassio sierici ≥ LLN
10. Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.
12. Gli effetti di cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, anche se vengono utilizzati contraccettivi orali .

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi; inclusi agenti biologici sperimentali) entro 3 settimane o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
2. - Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (inclusi inibitori della chinasi o ormoni sperimentali) entro 14 giorni o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio .
3. Precedente trattamento con cabozantinib o altra terapia diretta con c-MET.

4. Il soggetto ha ricevuto radioterapia come segue:

   • Alla cavità toracica, all'addome o alla pelvi entro 3 mesi dalla prima dose del trattamento in studio o ha complicazioni in corso o è senza recupero completo e guarigione dalla precedente radioterapia
   • A metastasi ossee o cerebrali entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
   • In qualsiasi altro centro(i) entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
5. Il soggetto ha ricevuto un trattamento con radionuclidi entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
6. Il soggetto ha evidenza di emorragia intracranica o intratumorale acuta mediante risonanza magnetica o tomografia computerizzata (TC). Il soggetto non si è ripreso al basale o CTCAE ≤ Grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi.
7. - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
8. Il soggetto sta ricevendo un trattamento concomitante con warfarin, agenti correlati al warfarin o eparina a basso peso molecolare (LMWH) al momento dell'ingresso nello studio a dosi terapeutiche. Sono consentiti warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno) o LMWH a dosi profilattiche.
9. Il soggetto ha ricevuto agenti antiepilettici induttori enzimatici entro 2 settimane prima della prima dose di cabozantinib (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone). Altri agenti che inducono gli enzimi vietati entro 2 settimane prima della prima dose di cabozantinib includono rifampicina, rifabutina, rifapentina e erba di San Giovanni.

10. Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

    • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio b. Emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
    • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
11. Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
12. Il soggetto ha un tumore adiacente, che invade o riveste i principali vasi sanguigni.
13. - Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.

14. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    • Disturbi cardiovascolari tra cui:

      • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening
      • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
      • Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo
      • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

1.angina pectoris instabile 2.aritmie cardiache clinicamente significative 3.ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento ischemico) 4.infarto del miocardio (MI) 5.evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante filtro (es. filtro della vena cava) non sono ammissibili per questo studio)

• Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

• Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  1. Tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
  2. Ulcera peptica attiva,
  3. Malattie infiammatorie intestinali (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
  4. Sindrome da malassorbimento

• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

  1. Fistola addominale
  2. Perforazione gastrointestinale
  3. Ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
  4. Ascesso intraddominale. Nota: la completa risoluzione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole, incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio.

• Altri disturbi clinicamente significativi come:

  • - Infezione attiva grave che richieda un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Storia del trapianto di organi
  • Ipotiroidismo concomitante non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• Storia della chirurgia come segue:

  1. I soggetti che hanno subito una recente resezione o biopsia di un tumore intracranico saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni: La prima dose di cabozantinib si verifica almeno 28 giorni dopo l'intervento chirurgico e il soggetto si è ripreso dagli effetti dell'intervento chirurgico.
  2. Altri interventi chirurgici minori entro 28 giorni dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze nella guarigione della ferita. Se vi è evidenza di deiscenza della ferita, i soggetti saranno idonei per il processo dopo un minimo di 3 mesi dall'intervento chirurgico alla prima dose di cabozantinib, a condizione che la completa guarigione della ferita sia confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
  3. Altri interventi chirurgici importanti entro 2 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non ci sono state complicanze nella guarigione della ferita. Se vi è evidenza di deiscenza della ferita, i soggetti saranno idonei per il processo dopo un minimo di 6 mesi dall'intervento chirurgico alla prima dose di cabozantinib, a condizione che la completa guarigione della ferita sia confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
  4. Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse.
  5. Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) >500 ms entro 28 giorni prima della randomizzazione. Nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
  6. Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
  7. - Il soggetto presenta un'allergia o un'ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio.
  8. Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato.
  9. Il soggetto ha avuto evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico. Nota: i soggetti con una storia di carcinoma prostatico non metastatico in stadio iniziale o localmente avanzato entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio possono essere inclusi nello studio.