Badanie kabozantynibu (XL184) w niedrobnokomórkowym raku płuca z przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

1. Wcześniej leczeni pacjenci z niepłaskonabłonkowym NSCLC, u których w dowolnym momencie historii leczenia wystąpiły przerzuty do mózgu, kwalifikują się do udziału w tym badaniu klinicznym. (Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jeden schemat leczenia choroby ogólnoustrojowej, który może być lekiem cytotoksycznym lub doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej).

   • Pacjenci z klinicznie bezobjawowymi nieleczonymi przerzutami do mózgu zostaną dopuszczeni do badania według uznania lekarza prowadzącego
   • Pacjenci, którzy przeszli leczenie przerzutów do mózgu za pomocą radioterapii całego mózgu, radiochirurgii stereotaktycznej lub resekcji chirurgicznej, muszą być stabilni klinicznie i wyzdrowieni ze wszystkich procedur w momencie włączenia do badania.

2. Pacjenci muszą mieć dostępną do przedłożenia tkankę nowotworową, która jest wystarczająca do ukończenia badań c-MET fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), jak również rutynowego profilowania molekularnego w UPMC. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na przedłożenie tych próbek zgodnie z definicją w części 9.

   • Amplifikacja c-MET zostanie określona na podstawie stosunku FISH (c-MET/CEP7) > 2,0, na podstawie badania guza pierwotnego i/lub miejsca przerzutów
   • Nowotwory pacjentów muszą zostać poddane testom na delecję eksonu 19 receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), substytucję eksonu 21 L858R EGFR oraz rearanżacje kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK). Jeśli wynik jest pozytywny, pacjenci musieli być leczeni odpowiednimi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) przed włączeniem do badania.
3. Pacjent został poddany ocenie wszystkich ognisk choroby pozaczaszkowej (np. za pomocą tomografii komputerowej (CT), pozytronowej tomografii emisyjnej-CT i scyntygrafii kości, jeśli to właściwe) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.

4. Pacjent musi mieć wykonane podstawowe badanie MRI mózgu lub tomografię komputerową głowy (u pacjentów, u których nie można wykonać badania MRI) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.

   • Pacjenci otrzymujący glikokortykosteroidy muszą przyjmować stabilną dawkę glikokortykosteroidów przez 5 dni poprzedzających wyjściowe obrazowanie mózgu.
5. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1

6. Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję lub biopsję guza wewnątrzczaszkowego, kwalifikują się, o ile spełnione są wszystkie poniższe warunki:

   • Pierwsza dawka kabozantynibu podawana jest co najmniej 28 dni po operacji, a pacjent wyzdrowiał po skutkach operacji
7. Wiek ≥18 lat
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: (w ciągu 4 dni od rozpoczęcia leczenia, o ile nie zaznaczono inaczej)

   • Hemoglobina ≥9 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3 (bez wsparcia płynu mózgowo-rdzeniowego)
   • Płytki krwi ≥100 000/mm3
   • Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
   • Bilirubina (choroba Gilberta) < 3,0 mg/dl
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) ≤3,0 × GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤3,0 × GGN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
   • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥40 ml/min
   • W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta:
   • Mężczyźni: CrCl (ml/min) = (140 - wiek) × waga (kg) / (kreatynina w surowicy × 72)
   • Kobiety: pomnożyć powyższy wynik przez 0,85 ≤ 1,5 x GGN
   • Lipaza (brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki) < 2,0 x GGN
   • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤1
   • Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy ≥ DGN
10. Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego.
12. Wpływ kabozantynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, nawet jeśli stosowane są doustne środki antykoncepcyjne .

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent otrzymał chemioterapię cytotoksyczną (w tym badaną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała; w tym badane środki biologiczne) w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
2. Pacjent otrzymał wcześniej leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy lub terapię hormonalną (w tym badane inhibitory kinazy lub hormony) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku .
3. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub inną terapią ukierunkowaną na c-MET.

4. Pacjent otrzymał radioterapię w następujący sposób:

   • Do jamy klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub z trwającymi powikłaniami lub bez całkowitego wyzdrowienia i wygojenia po wcześniejszej radioterapii
   • Do przerzutów do kości lub mózgu w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
   • Do innych ośrodków w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
5. Pacjent otrzymał leczenie radionuklidem w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
6. Pacjent ma dowody ostrego krwotoku wewnątrzczaszkowego lub do guza w badaniu MRI lub tomografii komputerowej (CT). Pacjent nie wrócił do stanu początkowego lub stopnia 1. wg CTCAE po toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami, z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych.
7. U pacjenta czas protrombinowy (PT)/ międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Pacjent otrzymuje jednoczesne leczenie warfaryną, środkami pokrewnymi warfarynie lub heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) w momencie włączenia do badania w dawkach terapeutycznych. Dozwolone jest stosowanie małych dawek warfaryny (≤ 1 mg/dobę) lub LMWH w dawkach profilaktycznych.
9. Pacjent otrzymał leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką kabozantynibu (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon). Inne środki indukujące enzymy zabronione na 2 tygodnie przed pierwszą dawką kabozantynibu to ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna i ziele dziurawca.

10. Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

    • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku b. Krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
    • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
11. Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
12. Osobnik ma stykający się guz, naciekający lub otaczający jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.
13. Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.

14. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

    • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

      • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego
      • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
      • Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT
      • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

1. niestabilna dławica piersiowa 2. istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca 3. udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub inny incydent niedokrwienny) 4. zawał mięśnia sercowego (MI) 5. zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego (Uwaga: osoby z żylną filtr (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania)

• Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

• Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

  1. Guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
  2. czynna choroba wrzodowa,
  3. Nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
  4. Zespół złego wchłaniania

• którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

  1. Przetoka brzuszna
  2. Perforacja przewodu pokarmowego
  3. Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
  4. Ropień wewnątrzbrzuszny. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki przez przezskórną endoskopową gastrostomię (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  • Ciężkie czynne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
  • Historia przeszczepów narządów
  • Jednoczesna niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

• Historia operacji w następujący sposób:

  1. Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję lub biopsję guza wewnątrzczaszkowego, kwalifikują się, o ile spełnione są wszystkie poniższe warunki: Pierwsza dawka kabozantynibu została podana co najmniej 28 dni po operacji, a pacjent wyzdrowiał po operacji.
  2. Inny drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany. Jeśli istnieją dowody na rozejście się rany, uczestnicy będą kwalifikować się do badania po upływie co najmniej 3 miesięcy od operacji do pierwszej dawki kabozantynibu, pod warunkiem potwierdzenia całkowitego wygojenia rany co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu.
  3. Inny duży zabieg chirurgiczny w ciągu 2 miesięcy od podania pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany. Jeśli istnieją dowody na rozejście się rany, pacjenci będą kwalifikowani do badania po co najmniej 6 miesiącach od operacji do pierwszej dawki kabozantynibu, pod warunkiem całkowitego wygojenia rany potwierdzonego co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu.
  4. Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek.
  5. Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) >500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją. Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.
  6. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
  7. Pacjent ma wcześniej stwierdzoną alergię lub nadwrażliwość na składniki preparatu badanego leku.
  8. Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą.
  9. Pacjent miał dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z historią raka prostaty we wczesnym stadium lub miejscowo zaawansowanym bez przerzutów w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.