Proef van Cabozantinib (XL184) bij niet-kleincellige longkanker met hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

1. Eerder behandelde patiënten met niet-plaveiselcel-NSCLC die op enig moment in hun behandelgeschiedenis hersenmetastasen hebben gehad, komen in aanmerking voor deelname aan deze klinische studie. (Patiënten moeten ten minste één regime voor systemische ziekte hebben gekregen, wat cytotoxische of orale tyrosinekinaseremmertherapie kan zijn.)

   • Patiënten met klinisch asymptomatische onbehandelde hersenmetastasen worden op proef toegelaten naar goeddunken van de behandelend arts
   • Patiënten die een behandeling voor hun hersenmetastasen hebben ondergaan met radiotherapie van de hele hersenen, stereotactische radiochirurgie of chirurgische resectie, moeten klinisch stabiel zijn en hersteld van alle procedures op het moment van inschrijving in het onderzoek.

2. Patiënten moeten tumorweefsel beschikbaar hebben voor indiening dat voldoende is om c-MET Fluorescentie in Situ Hybridisatie (FISH)-onderzoeken te voltooien, evenals routinematige moleculaire profilering bij de UPMC. Patiënten moeten akkoord gaan met het indienen van deze monsters zoals gedefinieerd in rubriek 9.

   • c-MET-amplificatie wordt bepaald aan de hand van de FISH-ratio (c-MET/CEP7) > 2,0, gebaseerd op testen van de primaire tumor en/of plaats van metastasen
   • De tumoren van patiënten moeten worden getest op epidermale groeifactorreceptor (EGFR) exon 19-deletie, EGFR exon 21 L858R-substitutie en anaplastische lymfoomkinase (ALK)-herschikkingen. Indien positief, moeten patiënten zijn behandeld met geschikte tyrosinekinaseremmers (TKI) voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek.
3. De proefpersoon heeft een beoordeling ondergaan van alle extracraniale ziekteplaatsen (bijv. door middel van computertomografie (CT)-scan, positronemissietomografie-CT en botscan indien van toepassing) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib.

4. De proefpersoon moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib een MRI-scan van de hersenen of een CT-scan van het hoofd (bij patiënten die geen MRI kunnen krijgen) ondergaan.

   • Patiënten die glucocorticoïden krijgen, moeten een stabiele dosis glucocorticoïden hebben gedurende de 5 dagen voorafgaand aan de uitgangsbeeldvorming van de hersenen.
5. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

6. Proefpersonen die recent een resectie of biopsie van een intracraniale tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • De eerste dosis cabozantinib vindt ten minste 28 dagen na de operatie plaats en de proefpersoon is hersteld van de gevolgen van de operatie
7. Leeftijd ≥18 jaar
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd: (binnen 4 dagen na aanvang van de behandeling, tenzij anders vermeld)

   • Hemoglobine ≥9 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mm3 (geen CSF-ondersteuning)
   • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
   • Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Bilirubine (ziekte van Gilbert) < 3,0 mg/dL
   • Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alanine-aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
   • Creatinineklaring (CrCl) ≥40 ml/min
   • Voor de schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt:
   • Man: CrCl (ml/min) = (140 - leeftijd) × gewicht (kg) / (serumcreatinine × 72)
   • Vrouw: Vermenigvuldig boven resultaat met 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipase (geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis) < 2,0 x ULN
   • Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤1
   • Serumfosfor, calcium, magnesium en kalium ≥ LLN
10. De proefpersoon is in staat de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend.
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
12. De effecten van cabozantinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, zelfs als orale anticonceptiva worden gebruikt. .

Uitsluitingscriteria:

1. De proefpersoon heeft binnen 3 weken cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische middelen (bijv. cytokinen of antilichamen; inclusief biologische middelen in onderzoek) of nitrosourea/mitomycine C binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling gekregen.
2. De proefpersoon heeft vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een eerdere behandeling gekregen met een kleinmoleculige kinaseremmer of een hormonale therapie (inclusief experimentele kinaseremmers of hormonen) binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van wat langer is. .
3. Voorafgaande behandeling met cabozantinib of andere op c-MET gerichte therapie.

4. De proefpersoon heeft als volgt bestralingstherapie gekregen:

   • Aan de borstholte, de buik of het bekken binnen 3 maanden na de eerste dosis van de studiebehandeling of met aanhoudende complicaties of zonder volledig herstel en genezing van eerdere bestralingstherapie
   • Tot bot- of hersenmetastasen binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   • Naar een andere plaats(en) binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
5. De proefpersoon heeft een behandeling met radionucliden ondergaan binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
6. De proefpersoon heeft tekenen van acute intracraniale of intratumorale bloeding, hetzij door middel van MRI of computertomografie (CT) scan. De proefpersoon is niet hersteld tot baseline of CTCAE ≤ Graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen.
7. De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/International Normalized Ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 x de laboratorium ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
8. De proefpersoon wordt gelijktijdig behandeld met warfarine, warfarine-gerelateerde middelen of heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH) op het moment van aanvang van het onderzoek in therapeutische doses. Lage doses warfarine (≤ 1 mg/dag) of LMWH in profylactische doses zijn toegestaan.
9. De patiënt heeft binnen 2 weken vóór de eerste dosis cabozantinib enzyminducerende anti-epileptica gekregen (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon). Andere enzyminducerende middelen die binnen 2 weken vóór de eerste dosis cabozantinib verboden zijn, zijn rifampicine, rifabutine, rifapentine en sint-janskruid.

10. De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

    • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling b. Bloedspuwing van ≥ 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
11. De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
12. De patiënt heeft een tumor die tegen belangrijke bloedvaten aanligt, binnendringt of deze omhult.
13. De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (GI) (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van een endotracheale of endobronchiale tumor.

14. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    • Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

      • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening
      • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
      • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
      • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

1.instabiele angina pectoris 2.klinisch significante hartritmestoornissen 3.beroerte (waaronder Transient Ischemic Attack (TIA) of andere ischemische gebeurtenis) 4.myocardinfarct (MI) 5.trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: personen met een veneuze filteren (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor deze studie)

• Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

• Een van de volgende binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  1. Intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen
  2. Actieve maagzweer,
  3. Inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
  4. Malabsorptiesyndroom

• Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  1. Abdominale fistel
  2. Gastro-intestinale perforatie
  3. Darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
  4. Intra-abdominaal abces. Opmerking: het volledig verdwijnen van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is opgetreden.
• Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie.

• Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

  • Ernstige actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Geschiedenis van orgaantransplantatie
  • Gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Geschiedenis van de operatie als volgt:

  1. Proefpersonen die recent een resectie of biopsie van een intracraniale tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: De eerste dosis cabozantinib wordt ten minste 28 dagen na de operatie toegediend en de proefpersoon is hersteld van de gevolgen van de operatie.
  2. Andere kleine operaties binnen 28 dagen na de eerste dosis cabozantinib als er geen complicaties bij de wondgenezing waren. Als er aanwijzingen zijn voor wonddehiscentie, komen proefpersonen in aanmerking voor onderzoek na minimaal 3 maanden na de operatie aan de eerste dosis cabozantinib, op voorwaarde dat volledige wondgenezing ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib wordt bevestigd.
  3. Andere grote operaties binnen 2 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er geen complicaties bij de wondgenezing waren. Als er aanwijzingen zijn voor wonddehiscentie, komen proefpersonen in aanmerking voor onderzoek na minimaal 6 maanden na de operatie aan de eerste dosis cabozantinib, op voorwaarde dat volledige wondgenezing ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib wordt bevestigd.
  4. De proefpersoon kan geen tabletten slikken.
  5. De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) >500 ms binnen 28 dagen vóór randomisatie. Opmerking: als de initiële QTcF > 500 ms blijkt te zijn, moeten er twee extra ECG's worden gemaakt met een tussenruimte van ten minste 3 minuten. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.
  6. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
  7. De proefpersoon heeft een eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformulering.
  8. De proefpersoon kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker of aangewezen persoon.
  9. De proefpersoon heeft binnen 2 jaar na het begin van de studiebehandeling bewijs gekregen van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was. Opmerking: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van niet-gemetastaseerde prostaatkanker in een vroeg stadium of lokaal gevorderd binnen 2 jaar na de start van de studiebehandeling kunnen in de studie worden opgenomen.