Försök med Cabozantinib (XL184) vid icke-småcellig lungcancer med hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

1. Tidigare behandlade patienter med icke-skivamös NSCLC som har haft hjärnmetastaser vid någon tidpunkt i sin behandlingshistoria är berättigade att delta i denna kliniska prövning. (Patienter måste ha fått minst en kur för systemisk sjukdom som kan vara cytotoxisk eller oral behandling med tyrosinkinashämmare.)

   • Patienter med kliniskt asymtomatiska obehandlade hjärnmetastaser kommer att tillåtas på prov efter bedömning av den behandlande läkaren
   • Patienter som har genomgått behandling för sina hjärnmetastaser med strålbehandling av hela hjärnan, stereotaktisk strålkirurgi eller kirurgisk resektion måste vara kliniskt stabila och återhämtade sig från alla ingrepp vid tidpunkten för studieregistreringen.

2. Patienterna måste ha tillgänglig tumörvävnad för inlämning som är tillräcklig för att slutföra studier av c-MET Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) samt rutinmässig molekylär profilering vid UPMC. Patienter måste samtycka till inlämning av dessa prover enligt definitionen i avsnitt 9.

   • c-MET-amplifiering kommer att bestämmas av FISH-kvot (c-MET/CEP7) > 2,0, baserat på testning av den primära tumören och/eller stället för metastaserande sjukdom
   • Patienternas tumörer måste genomgå testning för epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) exon 19 deletion, EGFR exon 21 L858R substitution och anaplastiskt lymfom kinas (ALK) omarrangemang. Om de är positiva måste patienterna ha behandlats med en lämplig tyrosinkinashämmare (TKI) innan de registrerades för studien.
3. Försökspersonen har genomgått en bedömning av alla extrakraniella sjukdomsställen (t.ex. genom datoriserad tomografi (CT)-skanning, positronemissionstomografi-CT och benskanning efter behov) inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.

4. Försökspersonen måste genomgå en baslinje-MRT-undersökning av hjärnan eller CT-skanning av huvudet (på patienter som inte kan få en MRT) inom 14 dagar före första dosen av cabozantinib.

   • Patienter som får glukokortikoider måste ha en stabil dos av glukokortikoider under de 5 dagarna före baslinjeundersökningen av hjärnan.
5. Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

6. Försökspersoner som nyligen genomgått resektion eller biopsi av en intrakraniell tumör kommer att vara berättigade så länge alla följande villkor gäller:

   • Första dosen av cabozantinib inträffar minst 28 dagar efter operationen och patienten har återhämtat sig från effekterna av operationen
7. Ålder ≥18 år
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: (inom 4 dagar efter påbörjad behandling om inte annat anges)

   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500/mm3 (inget stöd för CSF)
   • Blodplättar ≥100 000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
   • Bilirubin (Gilberts sjukdom) < 3,0 mg/dL
   • Aspartataminotransferas (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatininclearance (CrCl) ≥40 ml/min
   • För uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas:
   • Hane: CrCl (mL/min) = (140 - ålder) × vikt (kg) / (serumkreatinin × 72)
   • Kvinna: Multiplicera resultatet ovan med 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipas (inga radiologiska eller kliniska tecken på pankreatit) < 2,0 x ULN
   • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤1
   • Serumfosfor, kalcium, magnesium och kalium ≥ LLN
10. Försökspersonen är kapabel att förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.
12. Effekterna av cabozantinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om orala preventivmedel används .

Exklusions kriterier:

1. Försökspersonen har fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi under prövning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar; inklusive biologiska prövningsmedel) inom 3 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
2. Försökspersonen har tidigare fått behandling med en liten molekylkinashämmare eller en hormonbehandling (inklusive undersökningskinashämmare eller hormoner) inom 14 dagar eller fem halveringstider av föreningen eller aktiva metaboliter, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen .
3. Tidigare behandling med cabozantinib eller annan c-MET-inriktad terapi.

4. Försökspersonen har fått strålbehandling enligt följande:

   • Till brösthålan, buken eller bäckenet inom 3 månader efter den första dosen av studiebehandlingen eller har med pågående komplikationer eller är utan fullständig återhämtning och läkning från tidigare strålbehandling
   • Till ben- eller hjärnmetastaser inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
   • Till någon annan plats inom 28 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
5. Försökspersonen har fått radionuklidbehandling inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
6. Försökspersonen har bevis för akut intrakraniell eller intratumoral blödning antingen genom MRT eller datoriserad tomografi (CT). Patienten har inte återhämtat sig till baslinjen eller CTCAE ≤ grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar.
7. Försökspersonen har test för protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
8. Försökspersonen får samtidig behandling med warfarin, warfarinrelaterade medel eller lågmolekylärt heparin (LMWH) vid tidpunkten för studiestart i terapeutiska doser. Lågdos warfarin (≤ 1 mg/dag) eller LMWH i profylaktiska doser är tillåtna.
9. Patienten har fått enzyminducerande antiepileptika inom 2 veckor före den första dosen av cabozantinib (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon). Andra enzyminducerande medel som är förbjudna inom 2 veckor före den första dosen av cabozantinib inkluderar rifampin, rifabutin, rifapentin och johannesört.

10. Ämnet har upplevt något av följande:

    • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen b. Hemoptys av ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
    • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
11. Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador
12. Patienten har en tumör som gränsar till, invaderar eller omsluter några större blodkärl.
13. Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller några tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.

14. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

    • Kardiovaskulära störningar inklusive:

      • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
      • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck > 140 mm Hg systoliskt, eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
      • Någon historia av medfött långt QT-syndrom
      • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

1. instabil angina pectoris 2. kliniskt signifikanta hjärtarytmier 3. stroke (inklusive transient ischemisk attack (TIA) eller annan ischemisk händelse) 4. hjärtinfarkt (MI) 5. tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (Obs: patienter med venös filter (t.ex. vena cava filter) är inte kvalificerade för denna studie)

• Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

• Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

  1. Intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan
  2. Aktiv magsår,
  3. Inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation
  4. Malabsorptionssyndrom

• Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

  1. Buken fistel
  2. Gastrointestinal perforation
  3. Tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion
  4. Intraabdominal abscess. Obs: Fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
• Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapin.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som:

  • Allvarlig aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
  • Historia om organtransplantation
  • Samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Operationshistoria enligt följande:

  1. Patienter som nyligen genomgått resektion eller biopsi av en intrakraniell tumör kommer att vara berättigade så länge alla följande villkor gäller: Första dosen av cabozantinib inträffar minst 28 dagar efter operationen och patienten har återhämtat sig från effekterna av operationen.
  2. Annan mindre operation inom 28 dagar efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer. Om det finns tecken på såravfall kommer försökspersonerna att vara berättigade till prövning efter minst 3 månader efter operationen till den första dosen av cabozantinib, förutsatt att fullständig sårläkning bekräftas minst 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.
  3. Annan större operation inom 2 månader efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer. Om det finns tecken på såravfall kommer försökspersonerna att vara berättigade till prövning efter minst 6 månader efter operationen till den första dosen av cabozantinib, förutsatt att fullständig sårläkning bekräftas minst 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.
  4. Försökspersonen kan inte svälja tabletter.
  5. Försökspersonen har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) >500 ms inom 28 dagar före randomisering. Obs: om initial QTcF visar sig vara > 500 ms, bör ytterligare två EKG:n separerade med minst 3 minuter utföras. Om medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 500 ms, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.
  6. Personen är gravid eller ammar.
  7. Patienten har en tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
  8. Försökspersonen är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utsedda.
  9. Försökspersonen har haft bevis inom 2 år efter påbörjad studiebehandling av en annan malignitet som krävde systemisk behandling. Obs: Försökspersoner med en historia av tidigt stadium eller lokalt avancerad icke-metastaserande prostatacancer inom 2 år efter starten av studiebehandlingen kan inkluderas i studien.