卡博替尼 (XL184) 在伴有脑转移的非小细胞肺癌中的试验

纳入标准：

1. 既往接受过治疗的非鳞状 NSCLC 患者如果在其治疗史的任何时间点发生过脑转移，则有资格参加该临床试验。 （患者必须接受过至少一种针对全身性疾病的治疗方案，可能是细胞毒性或口服酪氨酸激酶抑制剂治疗。）

   • 临床无症状且未经治疗的脑转移患者将由治疗医师酌情决定是否接受试验
   • 接受过全脑放疗、立体定向放射外科或手术切除的脑转移治疗的患者必须在临床上稳定并且在研究登记时从所有手术中恢复。

2. 患者必须有足够的肿瘤组织可供提交，以完成 c-MET 荧光原位杂交 (FISH) 研究以及 UPMC 的常规分子分析。 患者必须同意提交第 9 节中定义的这些标本。

   • c-MET 扩增将由 FISH 比率 (c-MET/CEP7) > 2.0 确定，基于原发肿瘤和/或转移性疾病部位的测试
   • 患者的肿瘤必须接受表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失、EGFR 外显子 21 L858R 替代和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排的检测。 如果呈阳性，则患者必须在参加研究之前接受过适当的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。
3. 在第一次给予卡博替尼之前的 28 天内，受试者已经对所有颅外疾病部位进行了评估（例如，通过计算机断层扫描（CT）扫描、正电子发射断层扫描-CT 和适当的骨扫描）。

4. 受试者必须在卡博替尼首次给药前 14 天内进行基线脑部 MRI 扫描或头部 CT 扫描（对于无法获得 MRI 的患者）。

   • 接受糖皮质激素治疗的患者必须在基线脑成像前 5 天内接受稳定剂量的糖皮质激素治疗。
5. 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 定义的可测量疾病

6. 只要满足以下所有条件，最近接受过颅内肿瘤切除术或活检的受试者将符合条件：

   • 第一剂卡博替尼发生在手术后至少 28 天，并且受试者已从手术的影响中恢复
7. 年龄≥18岁
8. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：（除非另有说明，否则在开始治疗后 4 天内）

   • 血红蛋白≥9 g/dL
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3（无 CSF 支持）
   • 血小板≥100,000/mm3
   • 胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
   • 胆红素（吉尔伯特病）< 3.0 mg/dL
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) ≤3.0 × ULN
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT) ≤3.0 × ULN
   • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN
   • 肌酐清除率 (CrCl) ≥40 mL/min
   • 对于肌酐清除率估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程：
   • 男性：CrCl（mL/min）=（140-年龄）×体重（kg）/（血肌酐×72）
   • 女性：将以上结果乘以 0.85 ≤ 1.5 x ULN
   • 脂肪酶（无胰腺炎的放射学或临床证据）< 2.0 x ULN
   • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤1
   • 血清磷、钙、镁和钾 ≥ LLN
10. 受试者能够理解并遵守方案要求，并签署知情同意书。
11. 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验。
12. 卡博替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），即使使用口服避孕药也是如此.

排除标准：

1. 受试者在 3 周内接受过细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如，细胞因子或抗体；包括研究性生物制剂），或在研究治疗首次给药前 6 周内接受过亚硝基脲/丝裂霉素 C。
2. 受试者在接受首次研究治疗之前的 14 天内或化合物或活性代谢物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过小分子激酶抑制剂或激素疗法（包括研究性激酶抑制剂或激素）的先前治疗.
3. 先前使用卡博替尼或其他 c-MET 定向疗法进行治疗。

4. 受试者已接受如下放射治疗：

   • 在首次接受研究治疗后 3 个月内发生胸腔、腹部或骨盆，或有持续并发症，或未从先前的放疗中完全恢复和愈合
   • 研究治疗药物首次给药后 14 天内发生骨或脑转移
   • 在研究治疗药物首次给药后 28 天内前往任何其他地点
5. 受试者在首次接受研究治疗后 6 周内接受过放射性核素治疗。
6. 通过 MRI 或计算机断层扫描 (CT) 扫描，受试者有急性颅内或肿瘤内出血的证据。 由于除脱发和其他非临床显着的 AE 之外的所有先前治疗，受试者尚未从毒性恢复到基线或 CTCAE ≤ 1 级。
7. 受试者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试值≥ 1.3 x 实验室 ULN。
8. 受试者在进入研究时正在接受治疗剂量的华法林、华法林相关药物或低分子肝素 (LMWH) 的伴随治疗。 允许使用预防剂量的低剂量华法林（≤ 1 mg/天）或 LMWH。
9. 受试者在卡博替尼首次给药前 2 周内接受过酶诱导抗癫痫药（例如，卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮）。 卡博替尼首次给药前 2 周内禁用的其他酶诱导剂包括利福平、利福布丁、利福喷丁和圣约翰草。

10. 受试者经历过以下任何一种情况：

    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血 b. 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血≥ 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血
    • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征
11. 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据
12. 受试者具有邻接、侵入或包围任何主要血管的肿瘤。
13. 在卡博替尼首次给药前 28 天内，受试者有肿瘤侵入胃肠道 (GI) 道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据。

14. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

    • 心血管疾病包括：

      • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
      • 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 > 140 毫米汞柱收缩压，或 > 90 毫米汞柱舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
      • 任何先天性长 QT 综合征病史
      • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

1.不稳定型心绞痛 2.临床上显着的心律失常 3.中风（包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或其他缺血事件） 4.心肌梗死 (MI) 5.需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注：患有静脉血栓的受试者过滤器（例如 腔静脉滤器）不符合本研究的条件）

• 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

• 在研究治疗药物首次给药前 28 天内出现以下任何情况

  1. 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
  2. 活动性消化性溃疡病，
  3. 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎
  4. 吸收不良综合征

• 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

  1. 腹瘘
  2. 消化道穿孔
  3. 肠梗阻或胃出口梗阻
  4. 腹腔内脓肿。 注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上。
• 与瘘管形成高风险相关的其他疾病，包括在研究治疗首次给药前 3 个月内经皮内镜下胃造口术 (PEG) 管放置。

• 其他有临床意义的疾病，例如：

  • 研究治疗首次给药前 28 天内出现需要全身治疗的严重活动性感染。
  • 研究治疗药物首次给药前 28 天内有严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 器官移植史
  • 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发未代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍。

• 手术史如下：

  1. 只要符合以下所有条件，最近接受过颅内肿瘤切除术或活检的受试者将符合条件：卡博替尼的第一剂给药发生在手术后至少 28 天，并且受试者已从手术的影响中恢复过来。
  2. 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 28 天内进行其他小手术。 如果有伤口裂开的证据，受试者将在第一次卡博替尼手术后至少 3 个月后有资格参加试验，前提是在第一次卡博替尼给药前至少 28 天确认伤口完全愈合。
  3. 如果没有伤口愈合并发症，则在卡博替尼首次给药后 2 个月内进行过其他大手术。 如果有伤口裂开的证据，受试者将有资格在第一次卡博替尼手术后至少 6 个月后进行试验，前提是在第一次卡博替尼给药前至少 28 天确认伤口完全愈合。
  4. 受试者无法吞咽药片。
  5. 在随机分组前 28 天内，受试者的校正 QT 间期通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算 >500 毫秒。 注意：如果发现初始 QTcF > 500 毫秒，则应执行两次额外的 EKG，间隔至少 3 分钟。 如果 QTcF 这三个连续结果的平均值≤ 500 毫秒，则受试者符合这方面的资格。
  6. 受试者怀孕或哺乳。
  7. 受试者先前已确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
  8. 受试者不能或不愿遵守研究方案或与研究者或指定人员充分合作。
  9. 受试者在研究治疗开始后的 2 年内有证据表明患有另一种需要全身治疗的恶性肿瘤。 注意：研究治疗开始后 2 年内有早期或局部晚期非转移性前列腺癌病史的受试者可能被纳入研究。