Испытание кабозантиниба (XL184) при немелкоклеточном раке легкого с метастазами в головной мозг

Критерии включения:

1. Ранее леченные пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ, у которых были метастазы в головной мозг в любой момент их истории лечения, имеют право на участие в этом клиническом испытании. (Пациенты должны пройти по крайней мере одну схему лечения системного заболевания, которая может быть цитотоксической или пероральной терапией ингибиторами тирозинкиназы.)

   • Пациенты с клинически бессимптомными нелеченными метастазами в головной мозг будут допущены к исследованию по усмотрению лечащего врача.
   • Пациенты, перенесшие лечение метастазов в головной мозг с помощью лучевой терапии всего головного мозга, стереотаксической радиохирургии или хирургической резекции, должны быть клинически стабильными и выздороветь после всех процедур на момент включения в исследование.

2. У пациентов должна быть доступна опухолевая ткань для подачи в количестве, достаточном для завершения исследований c-MET Fluorescence in Situ Hybridization (FISH), а также обычного молекулярного профилирования в UPMC. Пациенты должны согласиться на предоставление этих образцов, как это определено в Разделе 9.

   • Амплификация c-MET будет определяться соотношением FISH (c-MET/CEP7) > 2,0 на основе тестирования первичной опухоли и/или очага метастатического заболевания.
   • Опухоли пациентов должны пройти тестирование на делецию экзона 19 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), замену L858R экзона 21 EGFR и перестройку киназы анапластической лимфомы (ALK). В случае положительного результата пациенты должны были пройти курс лечения соответствующими ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) до включения в исследование.
3. Субъект прошел оценку всех очагов экстракраниального заболевания (например, с помощью компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии-КТ и сканирования костей, если это необходимо) в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба.

4. Субъект должен пройти базовое МРТ головного мозга или компьютерную томографию головы (у пациентов, которые не могут пройти МРТ) в течение 14 дней до первой дозы кабозантиниба.

   • Пациенты, получающие глюкокортикоиды, должны получать стабильную дозу глюкокортикоидов в течение 5 дней до исходной визуализации головного мозга.
5. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.

6. Субъекты, перенесшие недавнюю резекцию или биопсию внутричерепной опухоли, будут иметь право на участие, если выполняются все следующие условия:

   • Первая доза кабозантиниба принимается по крайней мере через 28 дней после операции, и субъект оправился от последствий операции.
7. Возраст ≥18 лет
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже: (в течение 4 дней после начала лечения, если не указано иное)

   • Гемоглобин ≥9 г/дл
   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 (без поддержки ЦСЖ)
   • Тромбоциты ≥100 000/мм3
   • Билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
   • Билирубин (болезнь Жильбера) < 3,0 мг/дл
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT) ≤3,0 × ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
   • Клиренс креатинина (CrCl) ≥40 мл/мин
   • Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта:
   • Мужчины: CrCl (мл/мин) = (140 - возраст) × вес (кг) / (креатинин сыворотки × 72)
   • Женщины: умножьте вышеприведенный результат на 0,85 ≤ 1,5 x ВГН.
   • Липаза (нет рентгенологических или клинических признаков панкреатита) < 2,0 x ULN
   • Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤1
   • Сывороточный фосфор, кальций, магний и калий ≥ НГН
10. Субъект способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге.
12. Влияние кабозантиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, даже если используются оральные контрацептивы. .

Критерий исключения:

1. Субъект получал цитотоксическую химиотерапию (включая исследуемую цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела; включая исследуемые биологические агенты) в течение 3 недель или нитромочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого лечения.
2. Субъект ранее получал лечение низкомолекулярным ингибитором киназы или гормональную терапию (включая исследуемые ингибиторы киназы или гормоны) в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения. .
3. Предшествующее лечение кабозантинибом или другой терапией, направленной на c-MET.

4. Субъект получил лучевую терапию следующим образом:

   • В грудную полость, брюшную полость или таз в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого лечения или с текущими осложнениями или без полного восстановления и заживления после предшествующей лучевой терапии
   • К метастазам в костях или головном мозге в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата
   • В любое другое место(а) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
5. Субъект получил лечение радионуклидами в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.
6. У субъекта имеются признаки острого внутричерепного или внутриопухолевого кровоизлияния по данным МРТ или компьютерной томографии (КТ). Субъект не восстановился до исходного уровня или CTCAE ≤ степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, кроме алопеции и других неклинически значимых НЯ.
7. У субъекта протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Субъект получает сопутствующее лечение варфарином, препаратами, родственными варфарину, или низкомолекулярным гепарином (НМГ) на момент включения в исследование в терапевтических дозах. Разрешены низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) или НМГ в профилактических дозах.
9. Субъект получил фермент-индуцирующие противоэпилептические средства в течение 2 недель до первой дозы кабозантиниба (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон). Другие фермент-индуцирующие агенты, запрещенные в течение 2 недель до первой дозы кабозантиниба, включают рифампин, рифабутин, рифапентин и зверобой продырявленный.

10. Субъект испытал любое из следующего:

    • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата b. Кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
11. У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
12. У субъекта опухоль примыкает, прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды.
13. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.

14. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

      • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
      • Сопутствующая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое систолическое АД > 140 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
      • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT
      • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

1. нестабильная стенокардия 2. клинически значимые сердечные аритмии 3. инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или другое ишемическое событие) 4. инфаркт миокарда (ИМ) 5. тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии фильтр (напр. кава-фильтр) не подходят для данного исследования)

• Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

• Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

  1. Внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
  2. Активная язвенная болезнь,
  3. Воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
  4. Синдром мальабсорбции

• Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

  1. Брюшной свищ
  2. Желудочно-кишечная перфорация
  3. Непроходимость кишечника или обструкция выхода из желудка
  4. Внутрибрюшной абсцесс. Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, в том числе чрезкожная эндоскопическая гастростомия (ЧЭГ) с установкой трубки в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • Серьезная активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • История пересадки органов
  • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• История операции следующая:

  1. Субъекты, перенесшие недавнюю резекцию или биопсию внутричерепной опухоли, будут иметь право на участие, если выполняются все следующие условия: первая доза кабозантиниба принимается по крайней мере через 28 дней после операции, и субъект оправился от последствий операции.
  2. Другие небольшие хирургические вмешательства в течение 28 дней после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран. Если есть признаки расхождения швов раны, субъекты будут допущены к участию в исследовании как минимум через 3 месяца после операции на первой дозе кабозантиниба, при условии, что полное заживление раны подтверждено по крайней мере за 28 дней до первой дозы кабозантиниба.
  3. Другие крупные хирургические вмешательства в течение 2 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран. Если есть признаки расхождения швов раны, субъекты будут иметь право на участие в исследовании по истечении как минимум 6 месяцев после операции на первой дозе кабозантиниба при условии полного заживления раны, подтвержденного по крайней мере за 28 дней до первой дозы кабозантиниба.
  4. Субъект не может глотать таблетки.
  5. Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF)> 500 мс в течение 28 дней до рандомизации. Примечание: если установлено, что исходный интервал QTcF > 500 мс, следует выполнить две дополнительные ЭКГ с интервалом не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.
  6. Субъект беременна или кормит грудью.
  7. Субъект имеет ранее выявленную аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.
  8. Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
  9. У субъекта были доказательства в течение 2 лет после начала исследуемого лечения другого злокачественного новообразования, которое требовало системного лечения. Примечание. В исследование могут быть включены субъекты с ранней стадией или местнораспространенным неметастатическим раком простаты в анамнезе в течение 2 лет после начала лечения.