Ensaio de Cabozantinibe (XL184) em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Metástases Cerebrais

Critério de inclusão:

1. Pacientes previamente tratados com NSCLC não escamoso que tiveram metástases cerebrais em qualquer ponto de sua história de tratamento são elegíveis para inscrição neste ensaio clínico. (Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime para doença sistêmica, que pode ser terapia citotóxica ou inibidor de tirosina quinase oral.)

   • Pacientes com metástases cerebrais clinicamente assintomáticas não tratadas serão admitidos em julgamento a critério do médico assistente
   • Os pacientes que foram submetidos a tratamento para suas metástases cerebrais com radioterapia cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica devem estar clinicamente estáveis ​​e recuperados de todos os procedimentos no momento da inscrição no estudo.

2. Os pacientes devem ter tecido tumoral disponível para apresentação que seja suficiente para concluir os estudos de hibridização in situ de fluorescência c-MET (FISH), bem como o perfil molecular de rotina no UPMC. Os pacientes devem concordar com o envio dessas amostras conforme definido na Seção 9.

   • A amplificação de c-MET será determinada pela razão FISH (c-MET/CEP7) > 2,0, com base no teste do tumor primário e/ou local da doença metastática
   • Os tumores dos pacientes devem ser submetidos a testes para deleção do exon 19 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), substituição de L858R do exon 21 do EGFR e rearranjos da quinase do linfoma anaplásico (ALK). Se positivo, os pacientes devem ter sido tratados com inibidores de tirosina quinase (TKI) apropriados antes de serem incluídos no estudo.
3. O sujeito teve uma avaliação de todos os locais de doença extracraniana (por exemplo, por tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons-TC e cintilografia óssea conforme apropriado) dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe.

4. O sujeito deve ter uma ressonância magnética cerebral basal ou tomografia computadorizada da cabeça (em pacientes incapazes de obter uma ressonância magnética) dentro de 14 dias antes da primeira dose de cabozantinibe.

   • Os pacientes que recebem glicocorticóides devem estar em uma dose estável de glicocorticóides durante os 5 dias anteriores à imagem cerebral basal.
5. Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1

6. Indivíduos submetidos a ressecção ou biópsia recente de um tumor intracraniano serão elegíveis, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

   • A primeira dose de cabozantinibe ocorre pelo menos 28 dias após a cirurgia e o sujeito se recuperou dos efeitos da cirurgia
7. Idade ≥18 anos
8. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo: (dentro de 4 dias após o início do tratamento, salvo indicação em contrário)

   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500/mm3 (sem suporte de CSF)
   • Plaquetas ≥100.000/mm3
   • Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina (doença de Gilbert) < 3,0 mg/dL
   • Aspartato Aminotransferase (AST) (SGOT) ≤3,0 × LSN
   • Alanina Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤3,0 × LSN
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Depuração de creatinina (CrCl) ≥40 mL/min
   • Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada:
   • Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72)
   • Mulher: Multiplique o resultado acima por 0,85 ≤ 1,5 x LSN
   • Lipase (sem evidência radiológica ou clínica de pancreatite) < 2,0 x LSN
   • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤1
   • Fósforo, cálcio, magnésio e potássio séricos ≥ LIN
10. O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem.
12. Os efeitos de cabozantinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, mesmo se contraceptivos orais forem usados .

Critério de exclusão:

1. O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos; incluindo agentes biológicos investigativos) dentro de 3 semanas, ou nitrosoureas/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
2. O sujeito recebeu tratamento anterior com um inibidor de quinase de molécula pequena ou uma terapia hormonal (incluindo inibidores de quinase em investigação ou hormônios) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo .
3. Tratamento prévio com cabozantinibe ou outra terapia dirigida por c-MET.

4. O sujeito recebeu terapia de radiação da seguinte forma:

   • Para a cavidade torácica, abdômen ou pelve dentro de 3 meses após a primeira dose do tratamento do estudo ou tem complicações contínuas ou está sem recuperação completa e cura da radioterapia anterior
   • Para metástase óssea ou cerebral dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
   • Para qualquer outro local(is) dentro de 28 dias da primeira dose do tratamento do estudo
5. O sujeito recebeu tratamento com radionuclídeo dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
6. O sujeito tem evidência de hemorragia intracraniana ou intratumoral aguda por ressonância magnética ou tomografia computadorizada (TC). O sujeito não se recuperou da linha de base ou CTCAE ≤ Grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros EAs não clinicamente significativos.
7. O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
8. O sujeito está recebendo tratamento concomitante com varfarina, agentes relacionados à varfarina ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) no momento da entrada no estudo em doses terapêuticas. Varfarina em baixa dose (≤ 1 mg/dia) ou HBPM em doses profiláticas são permitidas.
9. O sujeito recebeu agentes antiepilépticos indutores de enzimas dentro de 2 semanas antes da primeira dose de cabozantinibe (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona). Outros agentes indutores enzimáticos proibidos dentro de 2 semanas antes da primeira dose de cabozantinibe incluem rifampicina, rifabutina, rifapentina e erva de São João.

10. O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

    • Hemorragia gastrointestinal clinicamente significativa dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo b. Hemoptise de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
11. O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
12. O sujeito tem tumor adjacente, invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos principais.
13. O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus) ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe.

14. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

      • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem
      • Hipertensão não controlada concomitante definida como PA sustentada > 140 mm Hg sistólica, ou > 90 mm Hg diastólica, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
      • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito
      • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

1. angina pectoris instável 2. arritmias cardíacas clinicamente significativas 3. acidente vascular cerebral (incluindo Ataque Isquêmico Transitório (AIT) ou outro evento isquêmico) 4. infarto do miocárdio (IM) 5. evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro (ex. filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo)

• Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

• Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  1. Tumor/metástases intra-abdominais invadindo a mucosa GI
  2. Úlcera péptica ativa,
  3. Doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
  4. Síndrome de má absorção

• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  1. Fístula abdominal
  2. Perfuração gastrointestinal
  3. Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
  4. Abscesso intra-abdominal. Nota: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo.

• Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  • Infecção ativa grave que requer tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • História do transplante de órgãos
  • Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• História da cirurgia como segue:

  1. Indivíduos submetidos a ressecção ou biópsia recente de um tumor intracraniano serão elegíveis desde que todas as seguintes condições se apliquem: A primeira dose de cabozantinibe ocorre pelo menos 28 dias após a cirurgia e o indivíduo se recuperou dos efeitos da cirurgia.
  2. Outra pequena cirurgia dentro de 28 dias após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida. Se houver evidência de deiscência da ferida, os indivíduos serão elegíveis para julgamento após um mínimo de 3 meses após a cirurgia para a primeira dose de cabozantinib, desde que a cicatrização completa da ferida seja confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib.
  3. Outra grande cirurgia dentro de 2 meses após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida. Se houver evidência de deiscência da ferida, os indivíduos serão elegíveis para julgamento após um mínimo de 6 meses após a cirurgia para a primeira dose de cabozantinib, desde que a cicatrização completa da ferida seja confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib.
  4. O sujeito é incapaz de engolir comprimidos.
  5. O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes da randomização. Observação: se o QTcF inicial for > 500 ms, dois EKGs adicionais separados por pelo menos 3 minutos devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.
  6. O sujeito está grávida ou amamentando.
  7. O sujeito tem uma alergia previamente identificada ou hipersensibilidade aos componentes da formulação de tratamento do estudo.
  8. O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada.
  9. O sujeito teve evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigia tratamento sistêmico. Nota: Indivíduos com histórico de câncer de próstata não metastático em estágio inicial ou localmente avançado dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo podem ser incluídos no estudo.