Essai du cabozantinib (XL184) dans le cancer du poumon non à petites cellules avec métastases cérébrales

Critère d'intégration:

1. Les patients précédemment traités avec un NSCLC non squameux qui ont eu des métastases cérébrales à n'importe quel moment de leur historique de traitement sont éligibles pour participer à cet essai clinique. (Les patients doivent avoir reçu au moins un schéma thérapeutique pour une maladie systémique qui peut être un traitement cytotoxique ou un inhibiteur de la tyrosine kinase par voie orale.)

   • Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement asymptomatiques non traitées seront admis à l'essai à la discrétion du médecin traitant
   • Les patients qui ont subi un traitement pour leurs métastases cérébrales par radiothérapie du cerveau entier, radiochirurgie stéréotaxique ou résection chirurgicale doivent être cliniquement stables et récupérés de toutes les procédures au moment de l'inscription à l'étude.

2. Les patients doivent avoir suffisamment de tissu tumoral disponible pour la soumission pour compléter les études d'hybridation in situ par fluorescence c-MET (FISH) ainsi que le profilage moléculaire de routine à l'UPMC. Les patients doivent accepter la soumission de ces échantillons tels que définis à la section 9.

   • L'amplification c-MET sera déterminée par le rapport FISH (c-MET/CEP7) > 2,0, sur la base des tests de la tumeur primaire et/ou du site de la maladie métastatique
   • Les tumeurs des patients doivent subir des tests pour la suppression de l'exon 19 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), la substitution de l'exon 21 de l'EGFR L858R et les réarrangements de la kinase du lymphome anaplasique (ALK). S'ils sont positifs, les patients doivent avoir été traités avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) approprié avant de s'inscrire à l'étude.
3. Le sujet a subi une évaluation de tous les sites de maladie extracrânienne (par exemple, par tomodensitométrie (TDM), tomodensitométrie par émission de positrons et scintigraphie osseuse, le cas échéant) dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.

4. Le sujet doit subir une IRM cérébrale de référence ou un scanner de la tête (chez les patients incapables d'obtenir une IRM) dans les 14 jours précédant la première dose de cabozantinib.

   • Les patients recevant des glucocorticoïdes doivent recevoir une dose stable de glucocorticoïdes pendant les 5 jours précédant l'imagerie cérébrale initiale.
5. Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1

6. Les sujets ayant subi une résection ou une biopsie récente d'une tumeur intracrânienne seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent :

   • La première dose de cabozantinib est administrée au moins 28 jours après la chirurgie et le sujet s'est remis des effets de la chirurgie
7. Âge ≥18 ans
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)

9. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle comme défini ci-dessous : (dans les 4 jours suivant le début du traitement, sauf indication contraire)

   • Hémoglobine ≥9 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (pas de prise en charge du LCR)
   • Plaquettes ≥100 000/mm3
   • Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine (maladie de Gilbert) < 3,0 mg/dL
   • Aspartate Aminotransférase (AST) (SGOT) ≤3,0 × LSN
   • Alanine Aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤3,0 × LSN
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
   • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥40 mL/min
   • Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée :
   • Homme : ClCr (mL/min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique × 72)
   • Femme : Multiplier le résultat ci-dessus par 0,85 ≤ 1,5 x LSN
   • Lipase (aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite) < 2,0 x LSN
   • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤1
   • Phosphore, calcium, magnésium et potassium sériques ≥ LIN
10. Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé.
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.
12. Les effets du cabozantinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, même si des contraceptifs oraux sont utilisés. .

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps ; y compris des agents biologiques expérimentaux) dans les 3 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
2. Le sujet a reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de kinase à petite molécule ou une thérapie hormonale (y compris des inhibiteurs de kinase expérimentaux ou des hormones) dans les 14 jours ou cinq demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la plus longue, avant la première dose du traitement à l'étude .
3. Traitement antérieur par cabozantinib ou autre traitement dirigé par c-MET.

4. Le sujet a reçu une radiothérapie comme suit :

   • À la cavité thoracique, à l'abdomen ou au bassin dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude ou a des complications en cours ou est sans récupération complète et guérison de la radiothérapie antérieure
   • Aux métastases osseuses ou cérébrales dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
   • Vers tout autre site dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
5. Le sujet a reçu un traitement radionucléide dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
6. Le sujet présente des signes d'hémorragie intracrânienne ou intratumorale aiguë, soit par IRM, soit par tomodensitométrie (TDM). Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou CTCAE ≤ Grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres EI non cliniquement significatifs.
7. Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / rapport international normalisé (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
8. Le sujet reçoit un traitement concomitant avec de la warfarine, des agents apparentés à la warfarine ou de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) au moment de l'entrée dans l'étude à des doses thérapeutiques. La warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) ou les HBPM à doses prophylactiques sont autorisées.
9. Le sujet a reçu des agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques dans les 2 semaines précédant la première dose de cabozantinib (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone). Les autres agents inducteurs enzymatiques interdits dans les 2 semaines précédant la première dose de cabozantinib comprennent la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine et le millepertuis.

10. Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

    • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
    • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
11. Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
12. Le sujet a une tumeur attenante, envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs.
13. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.

14. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    • Troubles cardiovasculaires, notamment :

      • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
      • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une TA soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
      • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital
      • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

1. angine de poitrine instable 2. arythmies cardiaques cliniquement significatives 3. accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT) ou autre événement ischémique) 4. infarctus du myocarde (IM) 5. événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique filtre (par ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude)

• Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

• L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  1. Tumeurs/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale
  2. Ulcère peptique actif,
  3. Maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite
  4. Syndrome de malabsorption

• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

  1. Fistule abdominale
  2. Perforation gastro-intestinale
  3. Occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
  4. Abcès intra-abdominal. Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude.
• Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

  • Infection active grave nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Histoire de la greffe d'organe
  • Hypothyroïdie non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Antécédents chirurgicaux comme suit :

  1. Les sujets ayant subi une résection ou une biopsie récente d'une tumeur intracrânienne seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent : la première dose de cabozantinib est administrée au moins 28 jours après la chirurgie et le sujet s'est remis des effets de la chirurgie.
  2. Autre intervention chirurgicale mineure dans les 28 jours suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation. S'il existe des signes de déhiscence de la plaie, les sujets seront éligibles pour l'essai après un minimum de 3 mois après l'intervention chirurgicale à la première dose de cabozantinib, à condition que la cicatrisation complète de la plaie soit confirmée au moins 28 jours avant la première dose de cabozantinib.
  3. Autre chirurgie majeure dans les 2 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation. S'il existe des preuves de déhiscence de la plaie, les sujets seront éligibles pour l'essai après un minimum de 6 mois après la chirurgie à la première dose de cabozantinib, à condition que la cicatrisation complète de la plaie soit confirmée au moins 28 jours avant la première dose de cabozantinib.
  4. Le sujet est incapable d'avaler des comprimés.
  5. Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF)> 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation. Remarque : si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux ECG supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.
  6. Le sujet est enceinte ou allaite.
  7. Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité préalablement identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude.
  8. Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée.
  9. Le sujet a eu des preuves dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique. Remarque : Les sujets ayant des antécédents de cancer de la prostate non métastatique à un stade précoce ou localement avancé dans les 2 ans suivant le début du traitement à l'étude peuvent être inclus dans l'étude.