Forsøk med Cabozantinib (XL184) i ikke-småcellet lungekreft med hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

1. Tidligere behandlede pasienter med ikke-squamous NSCLC som har hatt hjernemetastaser på et hvilket som helst tidspunkt i sin behandlingshistorie, er kvalifisert for registrering i denne kliniske studien. (Pasienter må ha mottatt minst ett kur for systemisk sykdom som kan være cytotoksisk eller oral tyrosinkinasehemmerbehandling.)

   • Pasienter med klinisk asymptomatiske ubehandlede hjernemetastaser vil bli tillatt på prøve etter den behandlende legens skjønn
   • Pasienter som har gjennomgått behandling for hjernemetastaser med strålebehandling av hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi eller kirurgisk reseksjon må være klinisk stabile og restituert fra alle prosedyrer på tidspunktet for studieregistrering.

2. Pasienter må ha tumorvev tilgjengelig for innsending som er tilstrekkelig til å fullføre studier av c-MET Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) samt rutinemessig molekylær profilering ved UPMC. Pasienter må godta innsending av disse prøvene som definert i avsnitt 9.

   • c-MET-amplifikasjon vil bli bestemt av FISH-ratio (c-MET/CEP7) > 2,0, basert på testing av primærtumoren og/eller stedet for metastatisk sykdom
   • Pasientenes svulster må gjennomgå testing for epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) ekson 19 delesjon, EGFR exon 21 L858R substitusjon og anaplastisk lymfom kinase (ALK) rearrangementer. Hvis de er positive, må pasientene ha blitt behandlet med en passende tyrosinkinasehemmer (TKI) før de melder seg på studien.
3. Pasienten har hatt en vurdering av alle ekstrakranielle sykdomssteder (f.eks. ved datastyrt tomografi (CT), positronemisjonstomografi-CT og benskanning etter behov) innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib.

4. Pasienten må ha en baseline MR-skanning av hjernen eller CT-skanning av hodet (hos pasienter som ikke kan få MR) innen 14 dager før første dose av cabozantinib.

   • Pasienter som får glukokortikoider må ha en stabil dose glukokortikoider i løpet av de 5 dagene før baseline hjerneavbildning.
5. Pasienter må ha målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1

6. Personer som nylig har gjennomgått reseksjon eller biopsi av en intrakraniell svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder:

   • Første dose av cabozantinib inntreffer minst 28 dager etter operasjonen, og forsøkspersonen har kommet seg etter effekten av operasjonen
7. Alder ≥18 år
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %)

9. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor: (innen 4 dager etter påbegynt behandling med mindre annet er angitt)

   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3 (ingen CSF-støtte)
   • Blodplater ≥100 000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Bilirubin (Gilberts sykdom) < 3,0 mg/dL
   • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) ≤3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤3,0 × ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatininclearance (CrCl) ≥40 ml/min
   • For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes:
   • Hann: CrCl (mL/min) = (140 - alder) × vekt (kg) / (serumkreatinin × 72)
   • Hunn: Multipliser resultatet over med 0,85 ≤ 1,5 x ULN
   • Lipase (ingen radiologiske eller kliniske tegn på pankreatitt) < 2,0 x ULN
   • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤1
   • Serumfosfor, kalsium, magnesium og kalium ≥ LLN
10. Emnet er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert dokumentet for informert samtykke.
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening.
12. Effekten av cabozantinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, selv om orale prevensjonsmidler brukes .

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har mottatt cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelsescytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer; inkludert biologiske undersøkelsesmidler) innen 3 uker, eller nitrosoureas/mitomycin C innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen.
2. Pasienten har mottatt tidligere behandling med en småmolekylær kinasehemmer eller en hormonbehandling (inkludert undersøkelseskinasehemmere eller hormoner) innen 14 dager eller fem halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen .
3. Tidligere behandling med cabozantinib eller annen c-MET-rettet terapi.

4. Personen har mottatt strålebehandling som følger:

   • Til brysthulen, magen eller bekkenet innen 3 måneder etter den første dosen av studiebehandlingen eller har med pågående komplikasjoner eller er uten fullstendig bedring og tilheling fra tidligere strålebehandling
   • Til bein- eller hjernemetastasering innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
   • Til andre steder innen 28 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
5. Forsøkspersonen har fått radionuklidbehandling innen 6 uker etter første dose studiebehandling.
6. Personen har bevis for akutt intrakraniell eller intratumoral blødning enten ved MR eller datastyrt tomografi (CT). Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante AE.
7. Pasienten har protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
8. Pasienten mottar samtidig behandling med warfarin, warfarinrelaterte midler eller lavmolekylært heparin (LMWH) på tidspunktet for studiestart i terapeutiske doser. Lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) eller LMWH i profylaktiske doser er tillatt.
9. Pasienten har fått enzyminduserende antiepileptiske midler innen 2 uker før den første dosen av cabozantinib (f.eks. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon). Andre enzyminduserende midler som er forbudt innen 2 uker før den første dosen av cabozantinib inkluderer rifampin, rifabutin, rifapentin og johannesurt.

10. Emnet har opplevd noe av følgende:

    • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen b. Hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
    • Andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
11. Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er)
12. Personen har en svulst som støter mot, invaderer eller omslutter noen større blodårer.
13. Forsøkspersonen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib.

14. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    • Kardiovaskulære lidelser inkludert:

      • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
      • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende BP > 140 mm Hg systolisk, eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
      • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom
      • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

1. ustabil angina pectoris 2. klinisk signifikante hjertearytmier 3. slag (inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), eller annen iskemisk hendelse) 4. hjerteinfarkt (MI) 5. tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (Merk: pasienter med en venøs filter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalifisert for denne studien)

• Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

• Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

  1. Intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
  2. Aktiv magesårsykdom,
  3. Inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
  4. Malabsorpsjonssyndrom

• Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

  1. Abdominal fistel
  2. Gastrointestinal perforering
  3. Tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
  4. Intraabdominal abscess. Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen.
• Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen.

• Andre klinisk signifikante lidelser som:

  • Alvorlig aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen.
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose studiebehandling.
  • Historie om organtransplantasjon
  • Samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling.

• Historien om operasjonen som følger:

  1. Personer som nylig har gjennomgått reseksjon eller biopsi av en intrakraniell svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder: Første dose cabozantinib inntreffer minst 28 dager etter operasjonen, og pasienten har kommet seg etter effekten av operasjonen.
  2. Andre mindre operasjoner innen 28 dager etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling. Hvis det er tegn på såravbrudd, vil forsøkspersonene være kvalifisert for utprøving etter minimum 3 måneder etter operasjonen til den første dosen av cabozantinib, forutsatt at fullstendig sårheling er bekreftet minst 28 dager før den første dosen av cabozantinib.
  3. Andre større operasjoner innen 2 måneder etter den første dosen av cabozantinib dersom det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner. Hvis det er tegn på såravbrudd, vil forsøkspersonene være kvalifisert for utprøving etter minimum 6 måneder etter operasjonen til den første dosen av cabozantinib, forutsatt at fullstendig sårheling er bekreftet minst 28 dager før den første dosen av cabozantinib.
  4. Personen klarer ikke å svelge tabletter.
  5. Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) >500 ms innen 28 dager før randomisering. Merk: hvis initial QTcF viser seg å være > 500 ms, bør to ekstra EKGer adskilt med minst 3 minutter utføres. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 500 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse.
  6. Personen er gravid eller ammer.
  7. Personen har en tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
  8. Forsøkspersonen er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller den som er utpekt.
  9. Forsøkspersonen har hatt bevis innen 2 år etter oppstart av studiebehandling av en annen malignitet som krevde systemisk behandling. Merk: Personer med en historie med tidlig stadium eller lokalt avansert ikke-metastatisk prostatakreft innen 2 år etter starten av studiebehandlingen kan inkluderes i studien.