コカイン中毒者におけるドーパミンベータヒドロキシラーゼ阻害の作用機序のPET調査 (RAPID)

「ドーパミン ベータ ヒドロキシラーゼ (DHB) 阻害は、コカイン依存症を治療するための有望なアプローチです。 DBH はドーパミンのノルアドレナリンへのヒドロキシル化に関与する酵素です。 その阻害は、ノルアドレナリンの分泌を抑制します。 動物実験では、精神刺激薬の使用におけるDBH阻害の有効性は、おそらくシナプス後ドーパミン作動性受容体過敏症に関連して、ドーパミン作動性反応の低下に関連している可能性があります. ヒトでは、特にジスルフィラム投与後の DBH 阻害の臨床効果が確立されつつあります。 しかし、その特定の作用機序は不明なままです。コカインに対する嫌悪反応の増加を示唆する出版物もあれば、肯定的な効果の減少を報告する出版物もあります。 今日まで、精神刺激薬に対するドーパミン作動性反応に対する DBH 阻害の影響は、ヒトではまだ研究されていません。

この研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。 30人のコカイン依存患者が、離脱のための入院中にこの研究に含まれます。 インクルージョンの訪問後、患者は無作為に割り付けられ、15 日間の入院中にジスルフィラム 250 mg/日またはプラセボを投与されます。 主な転帰基準は、メチルフェニデートによる刺激の前後、無作為化の8〜15日後に、11クラクロプリドを使用した2回のTEPイメージングセッション中に評価されます。 主な結果の基準は、ベースラインの TEP 測定値と 20 mg のメチルフェニデート投与後の TEP 測定値の間の側坐核における 11 クラクロプリドの連鎖率の変動です。

この試験の主な目的は、禁欲コカイン患者において、ジスルフィラムによる DBH 阻害が、メチルフェニデート投与後のドーパミン作動性反応の低下を誘発することを示すことです。 この試験の二次的な目的は次のとおりです。

1. メチルフェニデート刺激が、ジスルフィラムとプラセボの条件において、渇望を減らし、嫌悪反応を誘発することを示すこと。
2. ジスルフィラムによるDBH阻害がD2ドーパミン作動性受容体の利用可能性を高めることを示すこと（メチルフェニデート刺激がない場合）;
3. D2ドーパミン作動性受容体の利用可能性（メチルフェニデート刺激がない場合）がDBH活性に関連していることを示すこと。
4. 禁断のコカイン患者において、ジスルフィラムがプラセボと比較してDBH活性を低下させることを確認する;
5. DBH活性が弱い被験者は、コカインに対してより嫌悪反応を示すことを確認します。

現在、ジスルフィラムは DBH を阻害する市場で唯一の薬です。 別のより特異的な DBH 阻害剤が現在開発中です。 精神活性薬物中毒またはその他の精神医学的または身体的障害の分野で、製薬業界によって他の阻害剤がすぐに開発される可能性があります。 この新しい治療アプローチの開発には、その作用メカニズムをよりよく理解する必要があります。

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