A dopamin béta-hidroxiláz gátlás hatásmechanizmusának PET feltárása kokainfüggőkben (RAPID)

"A dopamin béta-hidroxiláz (DHB) gátlása ígéretes megközelítést jelent a kokainfüggőség kezelésében. A DBH a dopamin noradrenalinná történő hidroxilezéséért felelős enzim. Gátlása elnyomja a noradrenalin szekréciót. Állatkísérletekben a DBH-gátlás hatékonysága pszichostimulánsok alkalmazásában a csökkent dopaminerg válaszhoz köthető, valószínűleg a posztszinaptikus dopaminerg receptor túlérzékenységgel összefüggésben. Emberben a DBH-gátlás klinikai hatékonysága, különösen a diszulfiram beadása után, kidolgozás alatt áll. Ennek konkrét hatásmechanizmusa azonban továbbra is tisztázatlan: egyes publikációk a kokainnal szembeni fokozott averzív reakciót sugallják, míg mások csökkent pozitív hatásokról számolnak be. A DBH gátlásának a pszichostimulánsokra adott dopaminerg válaszra gyakorolt ​​hatását a mai napig még nem vizsgálták embereken.

Ez a tanulmány egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot jelent. Harminc kokainfüggő beteget vonnak be ebbe a vizsgálatba a megvonás miatti kórházi kezelésük során. A felvételi vizit után véletlenszerűen besorolják, hogy 250 mg/nap diszulfirámot vagy placebót kapjanak a kórházi kezelésük 15 napja alatt. A fő eredménykritériumokat két, 11-kraklopriddal végzett TEP képalkotó eljárás során értékelik, a metilfenidátos stimuláció előtt és után, 8-15 nappal a randomizálás után. A fő eredménykritérium a 11-krakloprid kapcsolódási arányának eltérései a nucleus accumbensben a kiindulási TEP-mérés és a 20 mg metilfenidát beadását követő TEP-mérés között.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja annak bemutatása, hogy absztinens kokainos betegeknél a DBH diszulfiram általi gátlása csökkent dopaminerg választ indukál a metilfenidát beadását követően. A vizsgálat másodlagos céljai a következők:

1. annak bemutatása, hogy a metilfenidát-stimuláció kevésbé sóvárgást és több averzív választ indukál a diszulfiram, mint a placebo állapotában;
2. annak bemutatása, hogy a DBH diszulfiram általi gátlása növeli a D2 dopaminerg receptor elérhetőségét (metilfenidát stimuláció hiányában);
3. annak bemutatása, hogy a D2 dopaminerg receptorok elérhetősége (metilfenidát stimuláció hiányában) összefügg a DBH aktivitással;
4. annak megerősítésére, hogy absztinens kokainos betegeknél a diszulfiram csökkenti a DBH aktivitást a placebóhoz képest;
5. annak megerősítésére, hogy a gyenge DBH aktivitású alanyok averzív reakciókat mutatnak a kokainnal szemben.

Jelenleg a diszulfiram az egyetlen olyan gyógyszer a piacon, amely gátolja a DBH-t. Egy másik specifikusabb DBH-inhibitor fejlesztés alatt áll. Lehetséges, hogy a gyógyszeripar hamarosan más inhibitorokat is kifejleszthet a pszichoaktív kábítószer-függőség vagy más pszichiátriai vagy szomatikus rendellenességek területén. Ennek az új terápiás megközelítésnek a kidolgozása megköveteli a hatásmechanizmusának jobb megértését.

"