Exploration TEP du mécanisme d'action de l'inhibition de la dopamine bêta-hydroxylase chez les cocaïnomanes (RAPID)

"L'inhibition de la dopamine bêta-hydroxylase (DHB) représente une approche prometteuse pour traiter la dépendance à la cocaïne. La DBH est l'enzyme responsable de l'hydroxylation de la dopamine en noradrénaline. Son inhibition supprime la sécrétion de noradrénaline. Dans les études animales, l'efficacité de l'inhibition de la DBH dans l'utilisation de psychostimulants pourrait être liée à une réponse dopaminergique réduite, éventuellement en association avec une hypersensibilité post-synaptique des récepteurs dopaminergiques. Chez l'homme, l'efficacité clinique de l'inhibition de la DBH, notamment après administration de disulfirame, est en cours d'établissement. Cependant, son mode d'action particulier reste flou : certaines publications suggèrent une augmentation de la réaction aversive à la cocaïne, tandis que d'autres rapportent une diminution des effets positifs. À ce jour, l'impact de l'inhibition du DBH sur la réponse dopaminergique aux psychostimulants n'a pas encore été étudié chez l'homme.

Cette étude représente un essai randomisé en double aveugle contre placebo. Trente patients cocaïnomanes seront inclus dans cette étude lors de leur hospitalisation pour sevrage. Après la visite d'inclusion, ils seront randomisés pour recevoir du disulfirame 250 mg/jour ou un placebo pendant les 15 jours de leur hospitalisation. Les principaux critères de jugement seront évalués lors de deux séances d'imagerie TEP avec 11Craclopride, avant et après stimulation par le méthylphénidate, 8 à 15 jours après la randomisation. Le principal critère de résultat sera les variations des taux de liaison du 11Craclopride dans le noyau accumbens entre la mesure de base du TEP et la mesure du TEP après l'administration de 20 mg de méthylphénidate.

L'objectif principal de cet essai est de montrer que chez les patients cocaïnomanes abstinents, l'inhibition de la DBH par le disulfirame induit une réponse dopaminergique réduite suite à l'administration de méthylphénidate. Les objectifs secondaires de cet essai sont :

1. montrer que la stimulation par le méthylphénidate induit moins de désir et des réponses plus aversives dans la condition disulfirame vs placebo ;
2. montrer que l'inhibition de la DBH par le disulfirame élève la disponibilité du récepteur dopaminergique D2 (en l'absence de stimulation par le méthylphénidate) ;
3. montrer que la disponibilité des récepteurs dopaminergiques D2 (en l'absence de stimulation par le méthylphénidate) est liée à l'activité DBH ;
4. pour confirmer que chez les patients cocaïnomanes abstinents, le disulfirame réduit l'activité DBH par rapport au placebo ;
5. pour confirmer que les sujets ayant une faible activité DBH ont des réactions plus aversives à la cocaïne.

Actuellement, le disulfirame est le seul médicament sur le marché qui inhibe le DBH. Un autre inhibiteur de DBH plus spécifique est actuellement en cours de développement. Il est possible que d'autres inhibiteurs soient prochainement développés par l'industrie pharmaceutique dans le domaine de la toxicomanie psychoactive ou d'autres troubles psychiatriques ou somatiques. Le développement de cette nouvelle approche thérapeutique nécessite une meilleure compréhension de son mécanisme d'action.

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