PET-tutkimus dopamiinibeeta-hydroksylaasin eston vaikutusmekanismista kokaiiniriippuvaisissa (RAPID)

"Dopamiini-beeta-hydroksylaasin (DHB) esto on lupaava lähestymistapa kokaiiniriippuvuuden hoitoon. DBH on entsyymi, joka vastaa dopamiinin hydroksylaatiosta noradrenaliiniksi. Sen esto estää noradrenaliinin erittymistä. Eläinkokeissa DBH:n estämisen tehokkuus psykostimulanttien käytössä voitiin yhdistää vähentyneeseen dopaminergiseen vasteeseen, mahdollisesti yhteydessä postsynaptiseen dopaminergiseen reseptoriin yliherkkyyteen. Ihmisillä DBH:n eston kliinistä tehoa, erityisesti disulfiraamin annon jälkeen, ollaan vahvistamassa. Sen erityinen vaikutustapa on kuitenkin edelleen epäselvä: jotkut julkaisut viittaavat lisääntyneeseen vastenmielisyyteen kokaiinia kohtaan, kun taas toiset raportoivat positiivisten vaikutusten vähentymistä. Tähän mennessä DBH:n eston vaikutusta dopaminergiseen vasteeseen psykostimulantteja ei ole vielä tutkittu ihmisillä.

Tämä tutkimus edustaa satunnaistettua, kaksoissokkoutettua lumekontrolloitua tutkimusta. Kolmekymmentä kokaiiniriippuvaista potilasta otetaan mukaan tähän tutkimukseen heidän sairaalahoitonsa aikana. Inkluusiokäynnin jälkeen heidät satunnaistetaan saamaan disulfiraamia 250 mg/vrk tai lumelääkettä sairaalahoidon 15 päivän aikana. Päätuloskriteerit arvioidaan kahdessa TEP-kuvantamisistunnossa 11Craclopridilla ennen ja jälkeen metyylifenidaattistimulaation, 8–15 päivää satunnaistamisen jälkeen. Pääasiallinen tuloskriteeri on vaihtelut 11-kraklopridin kytkeytymisnopeuksissa nucleus accumbensissa TEP-mittauksen ja TEP-mittauksen välillä 20 mg:n metyylifenidaattia antamisen jälkeen.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on osoittaa, että abstinentisilla kokaiinipotilailla disulfiraamin aiheuttama DBH:n esto indusoi vähentynyttä dopaminergistä vastetta metyylifenidaatin annon jälkeen. Tämän kokeen toissijaiset tavoitteet ovat:

1. osoittaa, että metyylifenidaattistimulaatio indusoi vähemmän himoa ja enemmän vastenmielisiä vasteita disulfiraami verrattuna lumelääkkeeseen;
2. osoittaa, että DBH:n esto disulfiraamilla lisää D2-dopaminergisten reseptoreiden saatavuutta (metyy- lifenidaattistimulaation puuttuessa);
3. osoittaa, että D2-dopaminergisten reseptorien saatavuus (metyy- lifenidaattistimulaation puuttuessa) liittyy DBH-aktiivisuuteen;
4. sen vahvistamiseksi, että abstinentisilla kokaiinipotilailla disulfiraami vähentää DBH-aktiivisuutta lumelääkkeeseen verrattuna;
5. vahvistaakseen, että henkilöillä, joilla on heikko DBH-aktiivisuus, on enemmän vastenmielisiä reaktioita kokaiinille.

Tällä hetkellä disulfiraami on ainoa markkinoilla oleva lääke, joka estää DBH:ta. Toinen spesifisempi DBH-inhibiittori on parhaillaan kehitteillä. On mahdollista, että lääketeollisuus voi pian kehittää muita inhibiittoreita psykoaktiivisten huumeiden väärinkäytön tai muiden psykiatristen tai somaattisten häiriöiden alalla. Tämän uuden terapeuttisen lähestymistavan kehittäminen edellyttää sen vaikutusmekanismin parempaa ymmärtämistä.

"