Una exploración PET del mecanismo de acción de la inhibición de la dopamina beta-hidroxilasa en adictos a la cocaína (RAPID)

"La inhibición de la dopamina beta-hidroxilasa (DHB) representa un enfoque prometedor para tratar la dependencia de la cocaína. DBH es la enzima responsable de la hidroxilación de la dopamina en noradrenalina. Su inhibición suprime la secreción de noradrenalina. En estudios con animales, la eficacia de la inhibición de DBH en el uso de psicoestimulantes podría estar relacionada con una respuesta dopaminérgica reducida, posiblemente en asociación con hipersensibilidad del receptor dopaminérgico postsináptico. En humanos, la eficacia clínica de la inhibición de DBH, en particular después de la administración de disulfiram, está en proceso de establecerse. Sin embargo, su modo particular de acción sigue sin estar claro: algunas publicaciones sugieren un aumento de la reacción aversiva a la cocaína, mientras que otras informan una disminución de los efectos positivos. Hasta la fecha, aún no se ha estudiado en humanos el impacto de la inhibición de DBH en la respuesta dopaminérgica a los psicoestimulantes.

Este estudio representa un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Treinta pacientes dependientes de cocaína serán incluidos en este estudio durante su hospitalización por abstinencia. Después de la visita de inclusión, serán aleatorizados para recibir disulfiram 250 mg/día o placebo durante los 15 días de su hospitalización. Los principales criterios de resultado se evaluarán durante dos sesiones de imágenes TEP con 11cracloprida, antes y después de la estimulación con metilfenidato, de 8 a 15 días después de la aleatorización. El principal criterio de resultado serán las variaciones en las tasas de enlace de 11cracloprida en el núcleo accumbens entre la medición de TEP inicial y la medición de TEP luego de la administración de 20 mg de metilfenidato.

El objetivo principal de este ensayo es mostrar que en pacientes abstinentes de cocaína, la inhibición de DBH por disulfiram induce una respuesta dopaminérgica reducida después de la administración de metilfenidato. Los objetivos secundarios de este ensayo son:

1. para mostrar que la estimulación con metilfenidato induce menos ansia y más respuestas aversivas en la condición de disulfiram frente a placebo;
2. mostrar que la inhibición de DBH por disulfiram eleva la disponibilidad del receptor dopaminérgico D2 (en ausencia de estimulación con metilfenidato);
3. mostrar que la disponibilidad de receptores dopaminérgicos D2 (en ausencia de estimulación con metilfenidato) está relacionada con la actividad de DBH;
4. confirmar que en pacientes abstinentes de cocaína, el disulfiram reduce la actividad de DBH frente a placebo;
5. para confirmar que los sujetos con actividad DBH débil tienen reacciones más aversivas a la cocaína.

Actualmente, el disulfiram es el único fármaco en el mercado que inhibe el DBH. Actualmente se está desarrollando otro inhibidor DBH más específico. Es posible que la industria farmacéutica pueda desarrollar pronto otros inhibidores en el área de la adicción a las drogas psicoactivas u otros trastornos psiquiátricos o somáticos. El desarrollo de este nuevo enfoque terapéutico requiere una mejor comprensión de su mecanismo de acción.

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