PET zkoumání mechanismu účinku inhibice dopamin-beta-hydroxylázy u závislých na kokainu (RAPID)

„Inhibice dopamin beta-hydroxylázy (DHB) představuje slibný přístup k léčbě závislosti na kokainu. DBH je enzym zodpovědný za hydroxylaci dopaminu na noradrenalin. Jeho inhibice potlačuje sekreci noradrenalinu. Ve studiích na zvířatech mohla být účinnost inhibice DBH při užívání psychostimulancií spojena se sníženou dopaminergní odpovědí, pravděpodobně ve spojení s hypersenzitivitou postsynaptických dopaminergních receptorů. U lidí je klinická účinnost inhibice DBH, zejména po podání disulfiramu, v procesu stanovení. Jeho konkrétní způsob působení však zůstává nejasný: některé publikace naznačují zvýšenou averzivní reakci na kokain, zatímco jiné uvádějí snížené pozitivní účinky. Dosud nebyl dopad inhibice DBH na dopaminergní odpověď na psychostimulancia u lidí studován.

Tato studie představuje randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii. Do této studie bude zahrnuto třicet pacientů závislých na kokainu během jejich hospitalizace kvůli vysazení. Po inkluzní návštěvě budou randomizováni k podávání disulfiramu 250 mg/den nebo placeba po dobu 15 dnů jejich hospitalizace. Hlavní výstupní kritéria budou hodnocena během dvou zobrazovacích sezení TEP s 11Craclopridem, před a po stimulaci methylfenidátem, 8 až 15 dnů po randomizaci. Hlavním výstupním kritériem budou variace v rychlosti vazby 11Craclopridu v nucleus accumbens mezi měřením TEP na začátku a měřením TEP po podání 20 mg methylfenidátu.

Primárním cílem této studie je ukázat, že u abstinujících pacientů s kokainem indukuje inhibice DBH disulfiramem sníženou dopaminergní odpověď po podání methylfenidátu. Vedlejšími cíli tohoto pokusu jsou:

1. ukázat, že stimulace methylfenidátem vyvolává méně bažení a více averzivních reakcí u stavu disulfiram vs placebo;
2. ukázat, že inhibice DBH disulfiramem zvyšuje dostupnost dopaminergního receptoru D2 (v nepřítomnosti stimulace methylfenidátem);
3. ukázat, že dostupnost D2 dopaminergních receptorů (v nepřítomnosti stimulace methylfenidátem) je spojena s aktivitou DBH;
4. potvrdit, že u abstinujících pacientů s kokainem snižuje disulfiram aktivitu DBH oproti placebu;
5. potvrdit, že subjekty se slabou aktivitou DBH mají averzivnější reakce na kokain.

V současné době je disulfiram jediným lékem na trhu, který inhibuje DBH. Další specifičtější inhibitor DBH je v současné době ve vývoji. Je možné, že by farmaceutický průmysl mohl brzy vyvinout další inhibitory v oblasti psychoaktivních drogových závislostí nebo jiných psychiatrických či somatických poruch. Vývoj tohoto nového terapeutického přístupu vyžaduje lepší pochopení mechanismu jeho působení.

"