Un'esplorazione PET del meccanismo d'azione dell'inibizione della dopamina beta-idrossilasi nei tossicodipendenti da cocaina (RAPID)

"L'inibizione della dopamina beta-idrossilasi (DHB) rappresenta un approccio promettente al trattamento della dipendenza da cocaina. DBH è l'enzima responsabile dell'idrossilazione della dopamina in noradrenalina. La sua inibizione sopprime la secrezione di noradrenalina. Negli studi sugli animali, l'efficacia dell'inibizione del DBH nell'uso di psicostimolanti potrebbe essere collegata a una ridotta risposta dopaminergica, possibilmente in associazione con l'ipersensibilità al recettore dopaminergico post sinaptico. Nell'uomo, l'efficacia clinica dell'inibizione del DBH, in particolare dopo la somministrazione di disulfiram, è in fase di definizione. Tuttavia, la sua particolare modalità d'azione rimane poco chiara: alcune pubblicazioni suggeriscono un aumento della reazione avversa alla cocaina, mentre altre riportano una diminuzione degli effetti positivi. Ad oggi, l'impatto dell'inibizione del DBH sulla risposta dopaminergica agli psicostimolanti deve ancora essere studiato negli esseri umani.

Questo studio rappresenta uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Trenta pazienti dipendenti da cocaina saranno inclusi in questo studio durante il loro ricovero per astinenza. Dopo la visita di inclusione, saranno randomizzati a ricevere disulfiram 250 mg/die o placebo nei 15 giorni del loro ricovero. I principali criteri di esito saranno valutati durante due sessioni di imaging TEP con 11Craclopride, prima e dopo la stimolazione con metilfenidato, da 8 a 15 giorni dopo la randomizzazione. Il principale criterio di esito saranno le variazioni nei tassi di associazione di 11Craclopride nel nucleo accumbens tra la misurazione della TEP al basale e la misurazione della TEP dopo la somministrazione di 20 mg di metilfenidato.

L'obiettivo principale di questo studio è dimostrare che nei pazienti astinenti con cocaina, l'inibizione del DBH da parte del disulfiram induce una ridotta risposta dopaminergica dopo la somministrazione di metilfenidato. Gli obiettivi secondari di questo studio sono:

1. dimostrare che la stimolazione con metilfenidato induce meno craving e risposte più avversive nella condizione disulfiram vs placebo;
2. dimostrare che l'inibizione del DBH da parte del disulfiram aumenta la disponibilità del recettore dopaminergico D2 (in assenza di stimolazione con metilfenidato);
3. dimostrare che la disponibilità dei recettori dopaminergici D2 (in assenza di stimolazione con metilfenidato) è legata all'attività del DBH;
4. per confermare che nei pazienti astinenti da cocaina, il disulfiram riduce l'attività del DBH rispetto al placebo;
5. per confermare che i soggetti con debole attività DBH hanno reazioni più avverse alla cocaina.

Attualmente, il disulfiram è l'unico farmaco sul mercato che inibisce il DBH. Un altro inibitore DBH più specifico è attualmente in fase di sviluppo. È possibile che altri inibitori possano presto essere sviluppati dall'industria farmaceutica nel campo della tossicodipendenza psicoattiva o di altri disturbi psichiatrici o somatici. Lo sviluppo di questo nuovo approccio terapeutico richiede una migliore comprensione del suo meccanismo d'azione.

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