En PET-utforskning av virkningsmekanismen for dopamin beta-hydroksylase-hemming hos kokainavhengige (RAPID)

"Dopamin beta-hydroksylase (DHB) hemming representerer en lovende tilnærming til behandling av kokainavhengighet. DBH er enzymet som er ansvarlig for hydroksylering av dopamin til noradrenalin. Dens hemming undertrykker noradrenalinsekresjon. I dyrestudier kan effekten av DBH-hemming ved bruk av psykostimulanter være knyttet til en redusert dopaminerg respons, muligens i assosiasjon med postsynaptisk dopaminerg reseptor-overfølsomhet. Hos mennesker er den kliniske effekten av DBH-hemming, spesielt etter administrering av disulfiram, i ferd med å bli etablert. Dens spesielle virkemåte er imidlertid fortsatt uklar: noen publikasjoner antyder en økt aversiv reaksjon på kokain, mens andre rapporterer reduserte positive effekter. Til dags dato har virkningen av DBH-hemming på dopaminerg respons på psykostimulanter ennå ikke blitt studert hos mennesker.

Denne studien representerer en randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie. Tretti kokainavhengige pasienter vil bli inkludert i denne studien under sykehusinnleggelsen for abstinenser. Etter inklusjonsbesøket vil de bli randomisert til å få disulfiram 250 mg/dag eller placebo i løpet av de 15 dagene de har vært på sykehusinnleggelsen. Hovedresultatkriterier vil bli evaluert i løpet av to TEP-avbildningsøkter med 11Craclopride, før og etter stimulering med metylfenidat, 8 til 15 dager etter randomisering. Hovedresultatkriteriet vil være variasjonene i koblingshastigheter for 11Craclopride i nucleus accumbens mellom baseline TEP-måling og TEP-måling etter administrering av 20 mg metylfenidat.

Hovedmålet med denne studien er å vise at hos avholdende kokainpasienter induserer DBH-hemming av disulfiram redusert dopaminerg respons etter administrering av metylfenidat. De sekundære målene for denne prøven er:

1. for å vise at metylfenidatstimulering induserer mindre trang og mer aversive responser i disulfiram vs placebo-tilstanden;
2. å vise at DBH-hemming av disulfiram øker tilgjengeligheten av D2 dopaminerge reseptorer (i fravær av metylfenidatstimulering);
3. å vise at tilgjengeligheten av D2 dopaminerge reseptorer (i fravær av metylfenidat-stimulering) er knyttet til DBH-aktivitet;
4. for å bekrefte at hos avholdende kokainpasienter reduserer disulfiram DBH-aktivitet kontra placebo;
5. for å bekrefte at forsøkspersoner med svak DBH-aktivitet har mer aversive reaksjoner på kokain.

Foreløpig er disulfiram det eneste stoffet på markedet som hemmer DBH. En annen mer spesifikk DBH-hemmer er for tiden under utvikling. Det er mulig at andre hemmere snart kan utvikles av den farmasøytiske industrien innen området psykoaktiv medikamentavhengighet eller andre psykiatriske eller somatiske lidelser. Utviklingen av denne nye terapeutiske tilnærmingen krever en bedre forståelse av dens virkningsmekanisme.

"