Een PET-onderzoek naar het werkingsmechanisme van remming van dopamine-bèta-hydroxylase bij cocaïneverslaafden (RAPID)

"Dopamine beta-hydroxylase (DHB) remming vertegenwoordigt een veelbelovende aanpak voor de behandeling van cocaïneverslaving. DBH is het enzym dat verantwoordelijk is voor de hydroxylering van dopamine in noradrenaline. De remming ervan onderdrukt de secretie van noradrenaline. In dierstudies zou de werkzaamheid van DBH-remming bij het gebruik van psychostimulantia in verband kunnen worden gebracht met een verminderde dopaminerge respons, mogelijk in verband met post-synaptische overgevoeligheid voor dopaminerge receptoren. Bij mensen wordt de klinische werkzaamheid van DBH-remming, in het bijzonder na toediening van disulfiram, momenteel vastgesteld. Het specifieke werkingsmechanisme blijft echter onduidelijk: sommige publicaties suggereren een verhoogde aversieve reactie op cocaïne, terwijl andere melding maken van verminderde positieve effecten. Tot op heden moet de impact van DBH-remming op de dopaminerge respons op psychostimulantia nog bij mensen worden bestudeerd.

Deze studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Dertig cocaïneverslaafde patiënten zullen in deze studie worden opgenomen tijdens hun opname in het ziekenhuis voor ontwenning. Na het opnamebezoek worden ze gerandomiseerd om disulfiram 250 mg/dag of placebo te krijgen gedurende de 15 dagen van hun ziekenhuisopname. De belangrijkste uitkomstcriteria zullen worden geëvalueerd tijdens twee TEP-beeldvormingssessies met 11Craclopride, voor en na stimulatie met methylfenidaat, 8 tot 15 dagen na randomisatie. Het belangrijkste uitkomstcriterium zijn de variaties in koppelingssnelheden van 11Craclopride in de nucleus accumbens tussen baseline TEP-meting en TEP-meting na toediening van 20 mg methylfenidaat.

Het primaire doel van dit onderzoek is om aan te tonen dat DBH-remming door disulfiram bij abstinente cocaïnepatiënten een verminderde dopaminerge respons veroorzaakt na toediening van methylfenidaat. De secundaire doelstellingen van deze proef zijn:

1. om aan te tonen dat stimulatie met methylfenidaat minder hunkering en meer aversieve reacties veroorzaakt in de toestand disulfiram versus placebo;
2. om aan te tonen dat DBH-remming door disulfiram de beschikbaarheid van de D2-dopaminerge receptor verhoogt (bij afwezigheid van methylfenidaatstimulatie);
3. om aan te tonen dat de beschikbaarheid van D2-dopaminerge receptoren (bij afwezigheid van methylfenidaatstimulatie) verband houdt met DBH-activiteit;
4. om te bevestigen dat disulfiram bij abstinente cocaïnepatiënten de DBH-activiteit vermindert versus placebo;
5. om te bevestigen dat personen met een zwakke DBH-activiteit meer aversieve reacties op cocaïne hebben.

Momenteel is disulfiram het enige medicijn op de markt dat DBH remt. Een andere meer specifieke DBH-remmer is momenteel in ontwikkeling. Het is mogelijk dat de farmaceutische industrie binnenkort andere remmers ontwikkelt op het gebied van psychoactieve drugsverslaving of andere psychiatrische of somatische aandoeningen. De ontwikkeling van deze nieuwe therapeutische benadering vereist een beter begrip van het werkingsmechanisme ervan.

"