En PET-utforskning av verkningsmekanismen för dopamin beta-hydroxylasinhibition hos kokainmissbrukare (RAPID)

"Dopamin beta-hydroxylas (DHB) hämning representerar en lovande metod för att behandla kokainberoende. DBH är det enzym som ansvarar för hydroxylering av dopamin till noradrenalin. Dess hämning hämmar utsöndringen av noradrenalin. I djurstudier kunde effekten av DBH-hämning vid användning av psykostimulanter kopplas till ett minskat dopaminergt svar, möjligen i samband med postsynaptisk dopaminerga receptoröverkänslighet. Hos människor är den kliniska effekten av DBH-hämning, i synnerhet efter administrering av disulfiram, i färd med att fastställas. Dess speciella verkningssätt är dock fortfarande oklart: vissa publikationer tyder på en ökad aversiv reaktion mot kokain, medan andra rapporterar minskade positiva effekter. Hittills har effekten av DBH-hämning på dopaminerg respons på psykostimulanter ännu inte studerats hos människor.

Denna studie representerar en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie. Trettio kokainberoende patienter kommer att inkluderas i denna studie under deras sjukhusvistelse för abstinens. Efter inklusionsbesöket kommer de att randomiseras till att få disulfiram 250 mg/dag eller placebo under de 15 dagarna av sjukhusvistelsen. Huvudresultatkriterier kommer att utvärderas under två TEP-avbildningssessioner med 11Craclopride, före och efter stimulering med metylfenidat, 8 till 15 dagar efter randomisering. Det huvudsakliga utfallskriteriet kommer att vara variationerna i kopplingshastigheter för 11Craclopride i nucleus accumbens mellan baslinje-TEP-mätning och TEP-mätning efter administrering av 20 mg metylfenidat.

Det primära syftet med denna studie är att visa att hos abstinenta kokainpatienter inducerar DBH-hämning av disulfiram minskad dopaminerg respons efter administrering av metylfenidat. De sekundära målen för denna prövning är:

1. att visa att metylfenidatstimulering inducerar mindre begär och mer aversiva svar i disulfiram kontra placebotillstånd;
2. att visa att DBH-hämning av disulfiram ökar tillgängligheten av D2-dopaminerga receptorer (i frånvaro av metylfenidatstimulering);
3. att visa att tillgängligheten av D2-dopaminerga receptorer (i frånvaro av metylfenidatstimulering) är kopplad till DBH-aktivitet;
4. för att bekräfta att disulfiram hos abstinenta kokainpatienter minskar DBH-aktivitet jämfört med placebo;
5. för att bekräfta att försökspersoner med svag DBH-aktivitet har mer aversiva reaktioner på kokain.

För närvarande är disulfiram det enda läkemedlet på marknaden som hämmar DBH. En annan mer specifik DBH-hämmare är för närvarande under utveckling. Det är möjligt att andra hämmare snart kan utvecklas av läkemedelsindustrin inom området psykoaktivt drogberoende eller andra psykiatriska eller somatiska störningar. Utvecklingen av denna nya terapeutiska metod kräver en bättre förståelse av dess verkningsmekanism.

"