ПЭТ-исследование механизма действия ингибирования дофамин-бета-гидроксилазы у кокаиновых наркоманов (RAPID)

«Ингибирование дофамин-бета-гидроксилазы (ДГБ) представляет собой многообещающий подход к лечению кокаиновой зависимости. ДБГ — это фермент, ответственный за гидроксилирование дофамина в норадреналин. Его ингибирование подавляет секрецию норадреналина. В исследованиях на животных эффективность ингибирования ДБГ при использовании психостимуляторов могла быть связана со снижением дофаминергической реакции, возможно, в связи с гиперчувствительностью постсинаптических дофаминергических рецепторов. У людей клиническая эффективность ингибирования DBH, в частности, после введения дисульфирама, находится в процессе установления. Однако конкретный способ его действия остается неясным: в одних публикациях говорится об усилении аверсивной реакции на кокаин, тогда как в других сообщается о снижении положительных эффектов. На сегодняшний день влияние ингибирования DBH на дофаминергический ответ на психостимуляторы еще предстоит изучить у людей.

Это исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. В это исследование будут включены 30 пациентов с кокаиновой зависимостью во время их госпитализации по поводу синдрома отмены. После визита для включения они будут рандомизированы для получения дисульфирама 250 мг/сут или плацебо в течение 15 дней госпитализации. Основные критерии исхода будут оцениваться во время двух сеансов ТЕР-визуализации с краклопридом-11, до и после стимуляции метилфенидатом, через 8-15 дней после рандомизации. Основным критерием результата будут вариации показателей связывания 11-краклоприда в прилежащем ядре между исходным измерением ТЭП и измерением ТЭП после введения 20 мг метилфенидата.

Основная цель этого исследования — показать, что у пациентов, воздерживающихся от употребления кокаина, ингибирование ДБГ дисульфирамом вызывает снижение дофаминергической реакции после введения метилфенидата. Второстепенными целями этого испытания являются:

1. показать, что стимуляция метилфенидатом вызывает меньше тяги и больше отвращения в условиях дисульфирама по сравнению с плацебо;
2. показать, что ингибирование DBH дисульфирамом повышает доступность дофаминергических рецепторов D2 (в отсутствие стимуляции метилфенидатом);
3. показать, что доступность дофаминергических рецепторов D2 (в отсутствие стимуляции метилфенидатом) связана с активностью ДБГ;
4. подтвердить, что у пациентов, воздерживающихся от употребления кокаина, дисульфирам снижает активность ДБГ по сравнению с плацебо;
5. чтобы подтвердить, что субъекты со слабой активностью DBH имеют более аверсивные реакции на кокаин.

В настоящее время дисульфирам является единственным препаратом на рынке, ингибирующим ДБГ. В настоящее время разрабатывается другой более специфический ингибитор DBH. Вполне возможно, что в скором времени фармацевтическая промышленность сможет разработать другие ингибиторы для лечения наркомании, вызывающей психоактивные вещества, или других психических или соматических расстройств. Разработка этого нового терапевтического подхода требует лучшего понимания механизма его действия.

"