Eine PET-Untersuchung des Wirkmechanismus der Dopamin-Beta-Hydroxylase-Hemmung bei Kokainsüchtigen (RAPID)

„Die Hemmung der Dopamin-Beta-Hydroxylase (DHB) stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung der Kokainabhängigkeit dar. DBH ist das Enzym, das für die Hydroxylierung von Dopamin zu Noradrenalin verantwortlich ist. Seine Hemmung unterdrückt die Noradrenalinsekretion. In Tierstudien könnte die Wirksamkeit der DBH-Hemmung bei der Verwendung von Psychostimulanzien mit einer reduzierten dopaminergen Reaktion in Verbindung gebracht werden, möglicherweise in Verbindung mit einer postsynaptischen dopaminergen Rezeptorüberempfindlichkeit. Beim Menschen befindet sich die klinische Wirksamkeit der DBH-Hemmung, insbesondere nach Verabreichung von Disulfiram, im Prozess der Etablierung. Die genaue Wirkungsweise bleibt jedoch unklar: Einige Publikationen deuten auf eine verstärkte aversive Reaktion auf Kokain hin, während andere von verminderten positiven Effekten berichten. Bis heute muss der Einfluss der DBH-Hemmung auf die dopaminerge Reaktion auf Psychostimulanzien beim Menschen noch untersucht werden.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Dreißig kokainabhängige Patienten werden während ihres Krankenhausaufenthalts zum Entzug in diese Studie aufgenommen. Nach dem Aufnahmebesuch werden sie randomisiert und erhalten über die 15 Tage ihres Krankenhausaufenthalts 250 mg/Tag Disulfiram oder Placebo. Die wichtigsten Ergebniskriterien werden während zwei TEP-Bildgebungssitzungen mit 11Craclopride vor und nach der Stimulation durch Methylphenidat 8 bis 15 Tage nach der Randomisierung bewertet. Das wichtigste Ergebniskriterium sind die Schwankungen der Kopplungsraten von 11Craclopride im Nucleus accumbens zwischen der TEP-Messung zu Studienbeginn und der TEP-Messung nach Verabreichung von 20 mg Methylphenidat.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass bei abstinenten Kokainpatienten die DBH-Hemmung durch Disulfiram eine reduzierte dopaminerge Reaktion nach der Verabreichung von Methylphenidat induziert. Die sekundären Ziele dieser Studie sind:

1. um zu zeigen, dass die Methylphenidat-Stimulation weniger Verlangen und aversivere Reaktionen in der Disulfiram- vs. Placebo-Bedingung hervorruft;
2. um zu zeigen, dass die DBH-Hemmung durch Disulfiram die Verfügbarkeit von D2-dopaminergen Rezeptoren erhöht (in Abwesenheit einer Methylphenidat-Stimulation);
3. um zu zeigen, dass die Verfügbarkeit von dopaminergen D2-Rezeptoren (in Abwesenheit einer Methylphenidat-Stimulation) mit der DBH-Aktivität verbunden ist;
4. um zu bestätigen, dass Disulfiram bei abstinenten Kokainpatienten die DBH-Aktivität im Vergleich zu Placebo reduziert;
5. um zu bestätigen, dass Personen mit schwacher DBH-Aktivität aversiver auf Kokain reagieren.

Derzeit ist Disulfiram das einzige Medikament auf dem Markt, das DBH hemmt. Ein weiterer spezifischerer DBH-Hemmer befindet sich derzeit in der Entwicklung. Möglicherweise werden bald weitere Hemmstoffe von der pharmazeutischen Industrie im Bereich der psychoaktiven Drogenabhängigkeit oder anderer psychiatrischer oder somatischer Erkrankungen entwickelt. Die Entwicklung dieses neuen therapeutischen Ansatzes erfordert ein besseres Verständnis seines Wirkmechanismus.

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