Uma exploração PET do mecanismo de ação da inibição da beta-hidroxilase da dopamina em viciados em cocaína (RAPID)

"A inibição da dopamina beta-hidroxilase (DHB) representa uma abordagem promissora para tratar a dependência de cocaína. A DBH é a enzima responsável pela hidroxilação da dopamina em noradrenalina. Sua inibição suprime a secreção de noradrenalina. Em estudos com animais, a eficácia da inibição do DBH no uso de psicoestimulantes pode estar ligada a uma resposta dopaminérgica reduzida, possivelmente em associação com hipersensibilidade pós-sináptica do receptor dopaminérgico. Em humanos, a eficácia clínica da inibição do DBH, em particular após a administração de dissulfiram, está em processo de estabelecimento. No entanto, seu modo de ação particular permanece obscuro: algumas publicações sugerem um aumento da reação aversiva à cocaína, enquanto outros relatam efeitos positivos diminuídos. Até o momento, o impacto da inibição do DBH na resposta dopaminérgica aos psicoestimulantes ainda não foi estudado em humanos.

Este estudo representa um estudo randomizado, duplo-cego controlado por placebo. Trinta pacientes dependentes de cocaína serão incluídos neste estudo durante sua internação para abstinência. Após a visita de inclusão, eles serão randomizados para receber dissulfiram 250 mg/dia ou placebo durante os 15 dias de internação. Os principais critérios de desfecho serão avaliados durante duas sessões de imagem TEP com 11Craclopride, antes e após estimulação por metilfenidato, 8 a 15 dias após a randomização. O principal critério de resultado serão as variações nas taxas de ligação de 11Craclopride no núcleo accumbens entre a medição de TEP basal e a medição de TEP após a administração de 20 mg de metilfenidato.

O objetivo principal deste estudo é mostrar que em pacientes abstinentes de cocaína, a inibição da DBH pelo dissulfiram induz uma resposta dopaminérgica reduzida após a administração de metilfenidato. Os objetivos secundários deste estudo são:

1. mostrar que a estimulação com metilfenidato induz menos fissura e mais respostas aversivas na condição dissulfiram vs placebo;
2. mostrar que a inibição da DBH pelo dissulfiram eleva a disponibilidade do receptor dopaminérgico D2 (na ausência de estimulação com metilfenidato);
3. mostrar que a disponibilidade de receptores dopaminérgicos D2 (na ausência de estimulação com metilfenidato) está ligada à atividade de DBH;
4. para confirmar que em pacientes abstinentes de cocaína, dissulfiram reduz a atividade de DBH versus placebo;
5. para confirmar que indivíduos com fraca atividade de DBH têm reações mais aversivas à cocaína.

Atualmente, o dissulfiram é a única droga no mercado que inibe a DBH. Outro inibidor de DBH mais específico está atualmente em desenvolvimento. É possível que outros inibidores possam ser desenvolvidos em breve pela indústria farmacêutica na área da dependência de drogas psicoativas ou outros transtornos psiquiátricos ou somáticos. O desenvolvimento desta nova abordagem terapêutica requer uma melhor compreensão do seu mecanismo de ação.

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