En PET-udforskning af virkningsmekanismen for dopamin beta-hydroxylasehæmning hos kokainmisbrugere (RAPID)

"Dopamin beta-hydroxylase (DHB) hæmning repræsenterer en lovende tilgang til behandling af kokainafhængighed. DBH er enzymet ansvarligt for hydroxylering af dopamin til noradrenalin. Dets hæmning undertrykker noradrenalin-sekretion. I dyreforsøg kunne effektiviteten af ​​DBH-hæmning ved brug af psykostimulerende midler være forbundet med en reduceret dopaminerg respons, muligvis i forbindelse med postsynaptisk dopaminerg receptor-overfølsomhed. Hos mennesker er den kliniske effekt af DBH-hæmning, især efter disulfiram-administration, ved at blive etableret. Dens særlige virkemåde forbliver dog uklar: nogle publikationer tyder på en øget afersiv reaktion på kokain, mens andre rapporterer nedsatte positive effekter. Til dato er virkningen af ​​DBH-hæmning på dopaminerg respons på psykostimulanter endnu ikke undersøgt hos mennesker.

Denne undersøgelse repræsenterer et randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg. Tredive kokainafhængige patienter vil blive inkluderet i denne undersøgelse under deres indlæggelse for tilbagetrækning. Efter inklusionsbesøget vil de blive randomiseret til at modtage disulfiram 250 mg/dag eller placebo i løbet af de 15 dage efter deres indlæggelse. De vigtigste resultatkriterier vil blive evalueret under to TEP-billeddannelsessessioner med 11Craclopride, før og efter stimulering med methylphenidat, 8 til 15 dage efter randomisering. Det vigtigste resultatkriterium vil være variationerne i bindingshastigheder af 11Craclopride i nucleus accumbens mellem baseline TEP-måling og TEP-måling efter administration af 20 mg methylphenidat.

Det primære formål med dette forsøg er at vise, at hos abstinente kokainpatienter inducerer DBH-hæmning af disulfiram reduceret dopaminerg respons efter administration af methylphenidat. De sekundære mål med dette forsøg er:

1. at vise, at methylphenidat-stimulering inducerer mindre trang og mere aversive reaktioner i disulfiram versus placebo-tilstanden;
2. at vise, at DBH-hæmning af disulfiram øger tilgængeligheden af ​​D2 dopaminerge receptorer (i fravær af methylphenidat-stimulering);
3. at vise, at tilgængeligheden af ​​D2 dopaminerge receptorer (i fravær af methylphenidat-stimulering) er forbundet med DBH-aktivitet;
4. for at bekræfte, at disulfiram hos abstinente kokainpatienter reducerer DBH-aktivitet i forhold til placebo;
5. for at bekræfte, at forsøgspersoner med svag DBH-aktivitet har mere aversive reaktioner på kokain.

I øjeblikket er disulfiram det eneste lægemiddel på markedet, der hæmmer DBH. En anden mere specifik DBH-hæmmer er i øjeblikket under udvikling. Det er muligt, at andre inhibitorer snart kan udvikles af den farmaceutiske industri inden for psykoaktive stofmisbrug eller andre psykiatriske eller somatiske lidelser. Udviklingen af ​​denne nye terapeutiske tilgang kræver en bedre forståelse af dens virkningsmekanisme.

"