グラム陰性菌による感染症に対する併用抗生物質に関するランダム化比較試験（RCT） (XDR-GNB)

抗菌薬耐性は世界的な公衆衛生上の脅威であり、2011 年世界保健デーのテーマです。 ほとんどの場合 (広範薬剤耐性結核、抗ウイルス耐性ヒト免疫不全ウイルス、薬剤耐性マラリアなど) の問題は、効果的な抗菌剤へのアクセスおよび/またはこれらの薬剤の高コストです。院内薬剤耐性グラム陰性菌の数が多いため、薬剤開発のタイムラインを考えると、安全で効果的な抗生物質は現在も今後 10 年間もありません。 広範薬剤耐性グラム陰性桿菌 (XDR-GNB) には、米国感染症学会 (IDSA) の世界的な「悪性細菌」の監視リストに載っている 6 つの生物の大部分が含まれており、新薬の開発が緊急に必要とされていました。 これらのグラム陰性桿菌は、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、アシネトバクター バウマニです。 シンガポールの病院環境でこれらの微生物の中で最も頻繁に分離されるのは XDR-A です。 この時点でバウマニー。

A. バウマニは、特に集中治療室 (ICU) の設定で衰弱した患者に感染を引き起こす主要な院内日和見病原体として、過去 30 年間に急速に出現しました。 これは、米国の病院で 10 番目に頻繁に分離される病原体ですが、2006 年に抗生物質耐性 A. baumannii 感染の数が 700 例を超えたシンガポールを含む熱帯の病院では、病原体の上位 5 位にランクされています。 A. バウマニの主な問題は、生物が多くの抗生物質に対する耐性を急速に発達させたことです。例として、米国の病院では 10 年以内 (1995 年から 2004 年) に、A. バウマニのカルバペネム耐性が 9% から 40% に増加しました。 XDR-A。 バウマニ (ポリミキシンとチゲサイクリンを除く、カルバペネム、β-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤、セファロスポリン、アミノグリコシド、フルオロキノロン、テトラサイクリン、スルホンアミドを含むすべての抗生物質に耐性のある A. バウマニとして定義される) は現在、感染症を引き起こすことが記載されています。世界中の病院で。 多剤耐性 A. baumannii およびその他の XDR-GNB による重度の感染症に関連する死亡率は、臨床環境と患者の状態に応じて 30% から 70% の範囲です。 局所的に、重度の XDR-GNB 感染による死亡率は約 40% です。 2006 年から 2010 年まで、地元の病院では毎年平均 140 例の重度の XDR-GNB 感染症が発生しており、シンガポールでは毎年、この生物だけに起因する感染症で約 56 人が死亡しています。 その他のローカル XDR-GNB には、XDR-P が含まれます。 緑膿菌、およびカルバペネマーゼ産生大腸菌および肺炎桿菌 (ニューデリー メタロ-ベータ-ラクトマーゼ-1 (NDM-1)、OXA-48、および肺炎桿菌カルバネマーゼ (KPC) 遺伝子の運搬)。 これらはシンガポールでは比較的まれなままであり、地元の病院で毎年30件未満の重度の感染症があります.

XDR-GNB による感染症の治療は、臨床医にとって大きな課題です。 単独療法ポリミキシン - ポリミキシン B またはポリミキシン E (コリスチン) として市販されている - は現在、重度の XDR-GNB 感染症の治療のゴールド スタンダードです。 しかし、それらは有意に多くの悪影響と関連しており、ベータラクタムなどの他の抗生物質と比較して臨床的に効果が低い可能性があります. 韓国の 1 つの高等教育機関では、レトロスペクティブ分析で XDR-A の死亡率が示唆されました。 バウマニ菌血症は、コリスチンを治療に使用した場合、他の抗生物質（微生物が耐性を持っていた）と比較して減少しませんでした. ポリミキシンによる個々の治療の失敗が報告されています。これは、in vivo での耐性の発達または固有の異種ポリミキシン耐性のいずれかによるものです。この現象は、薬物に感受性があるように見える多くの分離株が、実際にはポリミキシン耐性の亜集団を抱えている可能性がある現象です。 XDR-GNB におけるチゲサイクリン感受性は可変であり、臨床的失敗も報告されています。特に、血清中の薬物の達成可能な濃度が低く、治療中に耐性が発生する可能性があるため、血流感染の場合です。 これにより、一部の専門家は抗生物質の併用療法を代替手段として提唱しています。

一般に、併用抗生物質は、in vitro のタイムキル研究および感染症の動物モデルにおいて、単剤のポリミキシン B よりも優れた成績を収めています。 他の公開されたレポートに従って、さまざまな抗生物質の組み合わせが XDR-GNB に対して相乗作用を示すことも示しました。 ローカル XDR-GNB 分離株の最も効果的な in vitro 組み合わせは、ポリミキシン B + リファンピシンおよびポリミキシン B + ドリペネムであり、他の分離株に見られる拮抗作用のない分離株の最大 50% で相加/相乗効果がありました。 ただし、この特定の例での in vitro の結果が臨床転帰を直接予測するかどうかは不明です。 これまでに厳密な臨床試験は完了しておらず、症例シリーズとレトロスペクティブ レビューに基づく既存の結果は矛盾しています。 ローカル XDR-P に対して。 しかし、緑膿菌の場合、2 種類の抗生物質療法はあまり有望ではないようであり、3 種類の抗生物質の組み合わせがテストされた場合にのみ相乗効果が達成されます。

他の in vitro 研究では、3 種類の抗生物質の組み合わせが 2 種類の抗生物質の組み合わせよりも効果的である可能性があることが示唆されています。 それにもかかわらず、これは現時点で臨床現場で推奨することは困難です.

XDR-GNB 感染の数が局所的および世界的に増加しているため、現在のゴールド スタンダードの単剤療法治療の有効性は疑問であり、予見可能な 10 年間のそのような感染症に対する新規で効果的な抗生物質は不足しており、インビトロ研究では、併用療法がより効果的な治療戦略を表すかどうかを確認するために、厳格な臨床試験でポリミキシン単独療法に対して併用療法をテストすることが非常に重要です。 単一の抗生物質に対するより標準化された感受性試験のように、複数の組み合わせの殺菌試験の結果が臨床転帰とよく相関するかどうかを判断することも重要です。