Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat (RCT) a Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kombinált antibiotikumáról (XDR-GNB)

Az antimikrobiális rezisztencia globális közegészségügyi fenyegetés, és a 2011-es Egészségügyi Világnap témája. Míg a legtöbb esetben (mint például a nagymértékben gyógyszerrezisztens tuberkulózis, az antivirális rezisztens humán immundeficiencia vírus és a gyógyszerrezisztens malária) a probléma a hatékony antimikrobiális szerekhez való hozzáférés és/vagy e gyógyszerek magas ára egy kicsi, de egyre növekvő ára. A nozokomiális gyógyszerrezisztens Gram-negatív baktériumok száma miatt nem áll rendelkezésre biztonságos és hatékony antibiotikum – sem most, sem a következő 10 éves távlatban, tekintettel a gyógyszerfejlesztés idővonalára. A nagymértékben gyógyszerrezisztens Gram-negatív bacillusok (XDR-GNB) közé tartozik annak a hat szervezetnek a többsége, amely az Infectious Disease Society of America (IDSA) globális „rossz baktériumok” figyelőlistáján szerepel, amelyek ellen sürgősen új gyógyszerek kifejlesztésére volt szükség. Ezek a Gram-negatív bacillusok az Escherichia coli, a Klebsiella pneumoniae, a Pseudomonas aeruginosa és az Acinetobacter baumannii. A szingapúri kórházi környezetben leggyakrabban izolált ilyen organizmus az XDR-A. baumannii ebben az időpontban.

Az A. baumannii az elmúlt három évtizedben gyorsan felbukkant, mint fő nozokomiális opportunista kórokozó, amely fertőzéseket okoz legyengült betegekben, különösen az intenzív osztályon (ICU). Ez a 10. leggyakrabban izolált kórokozó az egyesült államokbeli kórházakban, de a trópusi kórházakban, köztük Szingapúrban is az első 5 kórokozó közé tartozik, ahol az antibiotikum-rezisztens A. baumannii fertőzések száma meghaladta a 700-at 2006-ban. Az A. baumannii fő problémája az, hogy a szervezet gyorsan rezisztenssé vált számos antibiotikummal szemben – például egyetlen évtizeden belül (1995-2004) az amerikai kórházakban az A. baumannii karbapenemrezisztenciája 9%-ról 40%-ra nőtt. XDR-A. baumannii-t (a definíció szerint minden antibiotikummal szemben rezisztens A. baumannii - beleértve a karbapenemeket, béta-laktám/béta-laktamáz-inhibitorokat, cefalosporinokat, aminoglikozidokat, fluorokinolonokat, tetraciklinekeket és szulfonamidokat - a fertőzést okozó polimixinek és tige kivételével) már leírták. kórházakban világszerte. A multirezisztens A. baumannii és más XDR-GNB által okozott súlyos fertőzésekkel összefüggő mortalitás 30% és 70% között mozog a betegek klinikai körülményeitől és állapotától függően. Lokálisan a súlyos XDR-GNB fertőzések mortalitása megközelítőleg 40%. 2006 és 2010 között évente átlagosan 140 súlyos XDR-GNB fertőzés történt a helyi kórházakban, ami Szingapúrban évente megközelítőleg 56 halálesetet jelent kizárólag ennek a szervezetnek tulajdonítható fertőzések miatt. Más helyi XDR-GNB tartalmazza az XDR-P-t. aeruginosa, valamint karbapenemázt termelő E. coli és K. pneumoniae (az újdelhi metallo-béta-laktmáz-1 (NDM-1), OXA-48 és Klebsiella pneumoniae karbapnemáz (KPC) gének hordozója). Ezek továbbra is viszonylag ritkák Szingapúrban, és évente kevesebb mint 30 súlyos fertőzés történik a helyi kórházakban.

Az XDR-GNB által okozott fertőzések kezelése jelentős kihívást jelent a klinikusok számára. A monoterápiás polimixinek – a kereskedelemben polimixin B vagy polimixin E (kolisztin) néven kaphatók – jelenleg a súlyos XDR-GNB fertőzések kezelésének arany standardját jelentik. Azonban lényegesen több káros hatással járnak, és klinikailag kevésbé hatékonyak más antibiotikumokhoz, például a béta-laktámokhoz képest. Egy koreai tercier központban a retrospektív elemzés arra utalt, hogy az XDR-A mortalitása. A baumannii bakterémia nem csökkent, ha kolisztint alkalmaztak a kezelésre, összehasonlítva más antibiotikumokkal (amelyekkel szemben a mikroorganizmusok rezisztensek voltak). A polimixinekkel végzett kezelés egyéni kudarcairól számoltak be, akár az in vivo rezisztencia kialakulása, akár az inherens heterogén polimixinrezisztencia miatt – ez a jelenség, amikor sok, a gyógyszerre fogékonynak tűnő izolátum ténylegesen polimixinrezisztens szubpopulációkat tartalmazhat. A tigeciklin-érzékenység az XDR-GNB-ben változó, és klinikai kudarcokról is beszámoltak, különösen a véráramban fellépő fertőzések esetében, a gyógyszer alacsony elérhető koncentrációja miatt a szérumban, valamint a kezelés során a rezisztencia kialakulásának lehetősége miatt. Ez oda vezetett, hogy egyes szakértők a kombinált antibiotikum-terápiát javasolták alternatívaként.

Általánosságban elmondható, hogy a kombinált antibiotikumok jobban teljesítettek, mint az egyedüli hatóanyagú polimixin B az in vitro idő-pusztulási vizsgálatokban és a fertőzés állatmodelljeiben. Más publikált jelentésekkel összhangban azt is kimutattuk, hogy különböző antibiotikum-kombinációk szinergikus aktivitást mutattak az XDR-GNB-vel szemben. A lokális XDR-GNB izolátumok leghatékonyabb in vitro kombinációi a polimixin B + rifampicin és a polimixin B + doripenem, additív/szinergikus hatással az izolátumok akár 50%-ában anélkül, hogy a többi izolátumban antagonizmust észleltek volna. Nem biztos azonban, hogy ebben a konkrét esetben az in vitro eredmények közvetlenül előrejelzik-e a klinikai kimeneteleket. A mai napig nem végeztek szigorú klinikai vizsgálatokat, és az esetsorozatokon és a retrospektív felülvizsgálatokon alapuló meglévő eredmények ellentmondásosak. Helyi XDR-P ellen. aeruginosa esetében azonban a kettős antibiotikum-terápia kevésbé ígéretesnek tűnik, szinergizmus csak akkor érhető el, ha három antibiotikum-kombinációt teszteltek.

Más in vitro vizsgálatok azt sugallták, hogy a hármas antibiotikum-kombinációk hatékonyabbak lehetnek, mint a kettős antibiotikum-kombinációk. Mindazonáltal ezt a jelenlegi klinikai gyakorlatban nehéz javasolni, mivel a mellékhatások nagyon valószínű növekedése a bizonytalan előnyökhöz képest.

Az XDR-GNB fertőzések helyi és világszerte növekvő száma, a jelenlegi arany standard monoterápiás kezelés megkérdőjelezhető hatékonysága, az ilyen fertőzések elleni új és hatékony antibiotikumok belátható 10 éves távon kevéssége, valamint a következetes jelentések az ilyen fertőzések elleni küzdelemben. Az in vitro vizsgálatok során rendkívül fontos, hogy a kombinált terápiát a polimixin monoterápiával szemben szigorú klinikai vizsgálatban teszteljék annak megállapítására, hogy az hatékonyabb kezelési stratégiát jelent-e. Azt is fontos meghatározni, hogy a többszörös kombinációs baktericid vizsgálatok eredményei – mint például az egyes antibiotikumok standardizáltabb érzékenységi vizsgálata – jól korrelálnak-e a klinikai eredményekkel.