联合抗生素治疗革兰氏阴性菌感染的随机对照试验（RCT） (XDR-GNB)

抗生素耐药性是全球公共卫生威胁，也是 2011 年世界卫生日的主题。 虽然在大多数情况下（例如广泛耐药结核病、抗病毒药物耐药人类免疫缺陷病毒和耐药疟疾）的问题是获得有效的抗菌药物和/或这些药物的高成本，但对于一小部分但不断增加的院内耐药革兰氏阴性细菌的数量，没有安全有效的抗生素可用 - 考虑到药物开发的时间表，现在和未来 10 年都不会。 广泛耐药的革兰氏阴性杆菌 (XDR-GNB) 包括美国传染病学会 (IDSA) 全球“坏细菌”观察名单上的六种生物中的大多数，迫切需要开发新药。 这些革兰氏阴性杆菌是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。 在新加坡医院环境中最常分离出的这些生物体是 XDR-A。 鲍曼尼在这个时间点。

鲍曼不动杆菌在过去三十年迅速成为一种主要的院内机会致病菌，导致虚弱患者感染，尤其是在重症监护病房 (ICU) 环境中。 它是美国医院第 10 大最常分离出的病原体，但在包括新加坡在内的热带医院中排名前 5 位的病原体，2006 年新加坡鲍曼不动杆菌耐药感染病例数超过 700 例。 鲍曼不动杆菌的主要问题是该生物体已迅速对许多抗生素产生耐药性 - 例如，在美国医院的十年内（1995 年至 2004 年），鲍曼不动杆菌的碳青霉烯类耐药性从 9% 增加到 40%。 XDR-A。 鲍曼不动杆菌（定义为对所有抗生素耐药的鲍曼不动杆菌——包括碳青霉烯类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类和磺胺类药物——多粘菌素和替加环素除外）现已被描述为引起感染在世界各地的医院。 与多重耐药性鲍曼不动杆菌和其他 XDR-GNB 引起的严重感染相关的死亡率在 30% 到 70% 之间，具体取决于患者的临床环境和状况。 在当地，严重 XDR-GNB 感染的死亡率约为 40%。 从 2006 年到 2010 年，当地医院每年平均有 140 例严重的 XDR-GNB 感染病例，换言之，新加坡每年约有 56 人因这种生物体感染而死亡。 其他本地 XDR-GNB 包括 XDR-P。 铜绿假单胞菌和产碳青霉烯酶的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌（携带新德里金属-β-内酯酶-1 (NDM-1)、OXA-48 和肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶 (KPC) 基因）。 这些在新加坡仍然相对罕见，当地医院每年只有不到 30 例严重感染。

由 XDR-GNB 引起的感染的治疗对临床医生提出了相当大的挑战。 单一疗法多粘菌素——市售的多粘菌素 B 或多粘菌素 E（粘菌素）——目前是治疗严重 XDR-GNB 感染的金标准。 然而，与其他抗生素（如 β-内酰胺类）相比，它们与明显更多的副作用相关，并且在临床上可能效果较差。 在韩国的一个三级中心，回顾性分析表明 XDR-A 的死亡率。 与其他抗生素（生物体对其具有耐药性）相比，使用粘菌素进行治疗时，鲍曼不动杆菌菌血症并未减少。 多粘菌素个别治疗失败的报道，要么是由于体内耐药性的发展，要么是由于固有的异质性多粘菌素耐药性——一种现象，许多看似对该药物敏感的分离株实际上可能含有多粘菌素耐药亚群。 XDR-GNB 中的替加环素敏感性是可变的，也有临床失败的报道，特别是由于血清中可达到的药物浓度低以及治疗期间可能产生耐药性而导致的血流感染。 这导致一些专家提倡联合抗生素治疗作为替代方案。

总的来说，在体外时间杀灭研究和感染动物模型中，联合抗生素比单一药剂多粘菌素 B 表现更好。 根据其他已发表的报告，我们还表明，各种抗生素组合对 XDR-GNB 具有协同作用。 对局部 XDR-GNB 分离株最有效的体外组合是多粘菌素 B + 利福平和多粘菌素 B + 多尼培南，在高达 50% 的分离株中具有相加/协同作用，而在其他分离株中没有拮抗作用。 然而，不确定这种特殊情况下的体外结果是否能直接预测临床结果。 迄今为止尚未完成严格的临床试验，并且基于病例系列和回顾性审查的现有结果相互矛盾。 针对本地 XDR-P。 然而，对于铜绿假单胞菌，双重抗生素治疗似乎不太有希望，只有在测试三重抗生素组合时才能实现协同作用。

其他体外研究表明，三重抗生素组合可能比双重抗生素组合更有效。 尽管如此，目前很难在临床实践中推荐这种方法，因为相对于不确定的益处，不良反应很可能会增加。

由于本地和世界范围内 XDR-GNB 感染的数量不断增加，目前金标准单一疗法的疗效值得怀疑，在可预见的 10 年内缺乏针对此类感染的新型有效抗生素，以及一致的报告表明在在体外研究中，至关重要的是，应在严格的临床试验中针对多粘菌素单一疗法对联合疗法进行测试，以确定它是否代表更有效的治疗策略。 同样重要的是要确定多种组合杀菌测试的结果——如对单一抗生素的更标准化的敏感性测试——是否与临床结果相关。