Randomisert-kontrollert studie (RCT) på kombinasjonsantibiotika for infeksjoner forårsaket av gramnegative bakterier (XDR-GNB)

Antimikrobiell resistens er en global folkehelsetrussel og temaet for Verdens helsedag 2011. Mens problemet i de fleste tilfeller (som ekstensivt resistent tuberkulose, antiviralt resistent humant immunsviktvirus og medisinresistent malaria) er tilgangen til effektive antimikrobielle midler og/eller de høye kostnadene for disse stoffene, for en liten, men økende antall nosokomiale medikamentresistente gramnegative bakterier, er det ingen sikker og effektiv antibiotika tilgjengelig - ikke nå eller i den neste 10-årshorisonten, gitt tidslinjen for legemiddelutvikling. Ekstensivt resistente gramnegative basiller (XDR-GNB) inkluderer flertallet av de seks organismene på Infectious Disease Society of Americas (IDSAs) overvåkningsliste over globale "bad bugs" som det var påtrengende å utvikle nye medisiner for. Disse gramnegative basillene er Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter baumannii. Den hyppigst isolerte av disse organismene i sykehuset i Singapore er XDR-A. baumannii på dette tidspunktet.

A. baumannii har raskt dukket opp i løpet av de siste tre tiårene som et viktig nosokomialt opportunistisk patogen, og forårsaket infeksjoner hos svekkede pasienter, spesielt i intensivavdelingen (ICU). Det er det 10. hyppigst isolerte patogenet i amerikanske sykehus, men rangerer blant de 5 beste patogenene i tropiske sykehus inkludert Singapore, hvor antallet antibiotikaresistente A. baumannii-infeksjoner oversteg 700 tilfeller i 2006. Hovedproblemet med A. baumannii er at organismen raskt har utviklet resistens mot mange antibiotika - for eksempel i løpet av et enkelt tiår (1995 til 2004) på ​​amerikanske sykehus økte karbapenemresistens i A. baumannii fra 9 % til 40 %. XDR-A. baumannii (definert som A. baumannii resistent mot alle antibiotika - inkludert karbapenemer, beta-laktam/beta-laktamase-hemmere, cefalosporiner, aminoglykosider, fluorokinoloner, tetracykliner og sulfonamider - med unntak av polymyxinene og tigecyklin-infeksjoner) har nå blitt beskrevet. på sykehus over hele verden. Dødeligheten assosiert med alvorlige infeksjoner forårsaket av multiresistente A. baumannii og andre XDR-GNB har variert mellom 30 % og 70 % avhengig av pasientenes kliniske setting og tilstand. Lokalt er dødeligheten fra alvorlige XDR-GNB-infeksjoner omtrent 40 %. Fra 2006 til 2010 var det i gjennomsnitt 140 tilfeller av alvorlige XDR-GNB-infeksjoner på lokale sykehus hvert år, noe som betyr omtrent 56 dødsfall fra infeksjoner som kan tilskrives denne organismen alene i Singapore hvert år. Andre lokale XDR-GNB inkluderer XDR-P. aeruginosa, og karbapenemase-produserende E. coli og K. pneumoniae (bærer av New Delhi metallo-beta-lactmase-1 (NDM-1), OXA-48 og Klebsiella pneumoniae carbapnemase (KPC) gener). Disse er fortsatt relativt sjeldne i Singapore, med færre enn 30 alvorlige infeksjoner på lokale sykehus hvert år.

Behandling av infeksjoner forårsaket av XDR-GNB utgjør en betydelig utfordring for klinikere. Monoterapi polymyxiner - kommersielt tilgjengelig som polymyxin B eller polymyxin E (colistin) - er for tiden gullstandarden for behandling for alvorlige XDR-GNB-infeksjoner. Imidlertid er de assosiert med betydelig flere uønskede effekter og kan være mindre effektive klinisk sammenlignet med andre antibiotika, for eksempel beta-laktamer. I et tertiærsenter i Korea antydet retrospektiv analyse at dødelighet av XDR-A. baumannii-bakteremi ble ikke redusert når kolistin ble brukt til behandling sammenlignet med andre antibiotika (som organismene var resistente mot). Individuelle behandlingssvikt med polymyksiner er rapportert, enten på grunn av resistensutvikling in vivo eller iboende heterogen polymyxinresistens – et fenomen der mange isolater som virker mottakelige for stoffet faktisk kan huse polymyxinresistente subpopulasjoner. Tigecyklinfølsomhet i XDR-GNB er variabel, og kliniske svikt er også rapportert, spesielt for infeksjoner i blodet på grunn av de lave oppnåelige konsentrasjonene av legemidlet i serum samt potensialet for utvikling av resistens under behandling. Dette har ført til at noen eksperter har tatt til orde for kombinasjonsantibiotisk behandling som et alternativ.

Generelt har kombinasjonsantibiotika fungert bedre enn enkeltmiddel polymyxin B i in vitro-tidsdrepende studier og dyremodeller for infeksjon. I samsvar med andre publiserte rapporter har vi også vist at ulike antibiotikakombinasjoner viste synergistisk aktivitet mot XDR-GNB. De mest effektive in vitro-kombinasjonene for lokale XDR-GNB-isolater har vært polymyxin B + rifampicin og polymyxin B + doripenem, med additiv/synergistisk effekt i opptil 50 % av isolatene uten antagonisme sett i de andre isolatene. Det er imidlertid usikkert om in vitro-resultater i dette spesielle tilfellet direkte forutsier kliniske utfall. Ingen strenge kliniske studier har blitt fullført til dags dato, og eksisterende resultater basert på case-serier og retrospektive vurderinger er motstridende. Mot lokal XDR-P. aeruginosa, imidlertid ser dobbel antibiotikabehandling ut til å være mindre lovende, med synergisme oppnådd bare når trippel antibiotikakombinasjoner ble testet.

Andre in vitro-studier har antydet at trippel-antibiotikakombinasjoner kan være mer effektive enn doble antibiotikakombinasjoner. Ikke desto mindre er dette vanskelig å anbefale i klinisk praksis på det nåværende tidspunkt på grunn av den svært sannsynlige økningen i bivirkninger kontra usikre fordeler.

På grunn av det økende antallet XDR-GNB-infeksjoner lokalt og over hele verden, den tvilsomme effekten av dagens gullstandard monoterapibehandling, mangelen på nye og effektive antibiotika mot slike infeksjoner i den overskuelige 10-årshorisont, og de konsekvente rapportene om overlegenhet i in vitro-studier, er det kritisk viktig at kombinasjonsterapi bør testes mot polymyxin monoterapi i en streng klinisk studie for å fastslå om den representerer en mer effektiv behandlingsstrategi. Det er også viktig å avgjøre om resultatene av bakteriedrepende testing med flere kombinasjoner - som mer standardiserte mottakelighetstesting for enkeltantibiotika - vil korrelere godt med kliniske utfall.