Ensayo controlado aleatorizado (ECA) sobre antibióticos combinados para infecciones causadas por bacterias gramnegativas (XDR-GNB)

La resistencia a los antimicrobianos es una amenaza para la salud pública mundial y el tema del Día Mundial de la Salud de 2011. Si bien el problema en la mayoría de los casos (como la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos, el virus de la inmunodeficiencia humana resistente a los antivirales y la malaria resistente a los medicamentos) es el acceso a agentes antimicrobianos efectivos y/o el alto costo de estos medicamentos, para una pequeña pero creciente número de bacterias gramnegativas nosocomiales resistentes a los medicamentos, no existe un antibiótico seguro y eficaz disponible, ni ahora ni en los próximos 10 años, dado el cronograma del desarrollo de medicamentos. Los bacilos gramnegativos extremadamente resistentes a los medicamentos (XDR-GNB) incluyen la mayoría de los seis organismos en la lista de vigilancia de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) de "microbios malos" globales para los cuales se requería con urgencia el desarrollo de nuevos medicamentos. Estos bacilos gramnegativos son Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. El más frecuentemente aislado de estos organismos en el ámbito hospitalario de Singapur es XDR-A. baumannii en este momento.

A. baumannii ha surgido rápidamente en las últimas tres décadas como un importante patógeno oportunista nosocomial, que causa infecciones en pacientes debilitados, especialmente en el entorno de la unidad de cuidados intensivos (UCI). Es el décimo patógeno aislado con mayor frecuencia en los hospitales de EE. UU., pero se encuentra entre los 5 principales patógenos en los hospitales tropicales, incluido Singapur, donde el número de infecciones por A. baumannii resistente a los antibióticos superó los 700 casos en 2006. El principal problema con A. baumannii es que el organismo ha desarrollado rápidamente resistencia a muchos antibióticos; por ejemplo, en una sola década (1995 a 2004) en hospitales de EE. UU., la resistencia a carbapenem en A. baumannii aumentó del 9 % al 40 %. XDR-A. baumannii (definida como A. baumannii resistente a todos los antibióticos, incluidos los carbapenémicos, beta-lactámicos/inhibidores de beta-lactamasa, cefalosporinas, aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas y sulfonamidas, con la excepción de las polimixinas y la tigeciclina) ahora se ha descrito que causa infecciones en hospitales de todo el mundo. La mortalidad asociada con infecciones graves causadas por A. baumannii multirresistente y otros XDR-GNB ha oscilado entre el 30 % y el 70 % según el entorno clínico y el estado de los pacientes. A nivel local, la mortalidad por infecciones graves de XDR-GNB es de aproximadamente 40%. De 2006 a 2010, hubo un promedio de 140 casos de infecciones graves por XDR-GNB en hospitales locales cada año, lo que se tradujo en aproximadamente 56 muertes por infecciones atribuibles a este organismo solo en Singapur cada año. Otro XDR-GNB local incluye XDR-P. aeruginosa y E. coli y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas (portadores de los genes New Delhi metalo-beta-lactamasa-1 (NDM-1), OXA-48 y Klebsiella pneumoniae carbapnemasa (KPC)). Estos siguen siendo relativamente raros en Singapur, con menos de 30 infecciones graves en los hospitales locales cada año.

El tratamiento de infecciones causadas por XDR-GNB presenta un desafío considerable para los médicos. Las polimixinas de monoterapia, disponibles comercialmente como polimixina B o polimixina E (colistina), son actualmente el tratamiento de referencia para las infecciones graves por GNB-XDR. Sin embargo, se asocian con un número significativamente mayor de efectos adversos y pueden ser menos efectivos clínicamente en comparación con otros antibióticos, como los betalactámicos. En un centro terciario en Corea, el análisis retrospectivo sugirió que la mortalidad de XDR-A. La bacteriemia por baumannii no se redujo cuando se usó colistina para el tratamiento en comparación con otros antibióticos (a los que los organismos eran resistentes). Se han informado fallas en el tratamiento individual con polimixinas, ya sea debido al desarrollo de resistencia in vivo o resistencia heterogénea inherente a la polimixina, un fenómeno en el que muchos aislados que parecen susceptibles al fármaco pueden en realidad albergar subpoblaciones resistentes a la polimixina. La susceptibilidad a la tigeciclina en XDR-GNB es variable y también se han informado fallas clínicas, particularmente para infecciones del torrente sanguíneo debido a las bajas concentraciones alcanzables del fármaco en el suero, así como al potencial de desarrollo de resistencia durante el tratamiento. Esto ha llevado a algunos expertos a recomendar la terapia antibiótica combinada como alternativa.

En general, los antibióticos combinados han funcionado mejor que la polimixina B como agente único en estudios in vitro de tiempo de muerte y modelos animales de infección. De acuerdo con otros informes publicados, también hemos demostrado que varias combinaciones de antibióticos demostraron actividad sinérgica contra XDR-GNB. Las combinaciones in vitro más efectivas para los aislados locales XDR-GNB han sido polimixina B + rifampicina y polimixina B + doripenem, con efecto aditivo/sinérgico hasta en un 50% de los aislados sin antagonismo observado en los demás aislados. Sin embargo, no está claro si los resultados in vitro en este caso particular predicen directamente los resultados clínicos. Hasta la fecha no se han completado ensayos clínicos rigurosos y los resultados existentes basados ​​en series de casos y revisiones retrospectivas son contradictorios. Contra local XDR-P. aeruginosa, sin embargo, la terapia antibiótica dual parece ser menos prometedora, ya que solo se logró la sinergia cuando se probaron combinaciones triples de antibióticos.

Otros estudios in vitro han sugerido que las combinaciones de antibióticos triples pueden ser más eficaces que las combinaciones de antibióticos duales. No obstante, esto es difícil de recomendar en la práctica clínica en el momento actual debido al aumento muy probable de los efectos adversos frente a los beneficios inciertos.

Debido al creciente número de infecciones con GNB-XDR a nivel local y mundial, la cuestionable eficacia del actual tratamiento de monoterapia estándar de oro, la escasez de antibióticos nuevos y efectivos contra tales infecciones para el horizonte previsible de 10 años y los informes consistentes de superioridad en estudios in vitro, es de vital importancia que la terapia combinada se pruebe contra la monoterapia con polimixina en un ensayo clínico riguroso para determinar si representa una estrategia de tratamiento más eficaz. También es importante determinar si los resultados de las pruebas bactericidas de combinaciones múltiples, como las pruebas de susceptibilidad más estandarizadas para antibióticos individuales, se correlacionarán bien con los resultados clínicos.