Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT) yhdistelmäantibiootista gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamiin infektioihin (XDR-GNB)

Mikrobilääkeresistenssi on maailmanlaajuinen kansanterveysuhka ja Maailman terveyspäivän 2011 teema. Vaikka ongelma useimmissa tapauksissa (kuten laajalti lääkeresistentti tuberkuloosi, virusresistentti ihmisen immuunikatovirus ja lääkeresistentti malaria) on tehokkaiden mikrobilääkkeiden saatavuus ja/tai näiden lääkkeiden korkeat kustannukset pienelle mutta kasvavalle Sairaalan lääkeresistenttien gramnegatiivisten bakteerien määrästä, turvallista ja tehokasta antibioottia ei ole saatavilla - ei nyt eikä seuraavan 10 vuoden horisontissa, kun otetaan huomioon lääkekehityksen aikajana. Laajasti lääkeresistentit gramnegatiiviset basillet (XDR-GNB) sisältävät suurimman osan kuudesta organismista, jotka ovat Infectious Disease Society of America:n (IDSA:n) tarkkailuluettelossa maailmanlaajuisista "pahoista bugeista", joita varten uusien lääkkeiden kehittäminen oli kiireellistä. Näitä gramnegatiivisia basilleja ovat Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii. Näistä organismeista yleisimmin eristetty Singaporen sairaalaympäristössä on XDR-A. baumannii tällä hetkellä.

A. baumannii on noussut nopeasti viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana suureksi sairaalan opportunistiseksi taudinaiheuttajaksi, joka aiheuttaa infektioita heikkokuntoisille potilaille erityisesti teho-osastolla (ICU). Se on 10. yleisimmin eristetty patogeeni Yhdysvaltain sairaaloissa, mutta se on viiden parhaan patogeenin joukossa trooppisissa sairaaloissa, mukaan lukien Singapore, jossa antibioottiresistenttien A. baumannii -infektioiden määrä ylitti 700 tapausta vuonna 2006. A. baumanniin suurin ongelma on, että organismi on nopeasti kehittänyt resistenssin monille antibiooteille - esimerkiksi yhden vuosikymmenen (1995–2004) aikana Yhdysvaltain sairaaloissa A. baumanniin karbapeneemiresistenssi kasvoi 9 prosentista 40 prosenttiin. XDR-A. baumannii (määritelty A. baumanniiksi, joka on resistentti kaikille antibiooteille - mukaan lukien karbapeneemit, beetalaktaami/beetalaktamaasin estäjät, kefalosporiinit, aminoglykosidit, fluorokinolonit, tetrasykliinit ja sulfonamidit - lukuun ottamatta polymyksiinejä ja tigeä, jotka aiheuttavat infektioita) sairaaloissa ympäri maailmaa. Monilääkeresistenssin A. baumanniin ja muiden XDR-GNB:n aiheuttamiin vakaviin infektioihin liittyvä kuolleisuus on vaihdellut 30 % ja 70 % välillä riippuen kliinisestä tilanteesta ja potilaiden tilasta. Paikallisesti kuolleisuus vakaviin XDR-GNB-infektioihin on noin 40 %. Vuodesta 2006 vuoteen 2010 paikallisissa sairaaloissa todettiin keskimäärin 140 vakavaa XDR-GNB-infektiotapausta vuosittain, mikä merkitsee noin 56 kuolemantapausta pelkästään tämän organismin aiheuttamiin infektioihin Singaporessa joka vuosi. Muu paikallinen XDR-GNB sisältää XDR-P:n. aeruginosa ja karbapenemaasia tuottavat E. coli ja K. pneumoniae (New Delhi metallo-beta-laktmaasi-1 (NDM-1), OXA-48 ja Klebsiella pneumoniae karbapnemasi (KPC) geenit). Nämä ovat edelleen suhteellisen harvinaisia ​​Singaporessa, ja paikallisissa sairaaloissa tapahtuu vuosittain alle 30 vakavaa infektiota.

XDR-GNB:n aiheuttamien infektioiden hoito on huomattava haaste kliinikoille. Monoterapiapolymyksiinit - kaupallisesti saatavilla polymyksiini B:nä tai polymyksiini E:nä (kolistiini) - ovat tällä hetkellä vakavien XDR-GNB-infektioiden hoidon kultainen standardi. Niihin liittyy kuitenkin huomattavasti enemmän haittavaikutuksia, ja ne voivat olla kliinisesti vähemmän tehokkaita kuin muut antibiootit, kuten beetalaktaamit. Eräässä korkea-asteen keskuksessa Koreassa retrospektiivinen analyysi viittasi XDR-A:n kuolleisuuteen. baumannii-bakteremia ei vähentynyt, kun kolistiinia käytettiin hoitoon verrattuna muihin antibiootteihin (joille organismit olivat resistenttejä). Yksittäisiä polymyksiinihoidon epäonnistumisia on raportoitu joko resistenssin kehittymisestä in vivo tai luontaisesta heterogeenisestä polymyksiiniresistenssistä – ilmiöstä, jossa monet lääkkeelle herkästi vaikuttavat isolaatit voivat itse asiassa sisältää polymyksiiniresistenttejä alapopulaatioita. Tigesykliiniherkkyys XDR-GNB:ssä vaihtelee, ja myös kliinisiä epäonnistumisia on raportoitu, erityisesti verenkiertoinfektioissa, jotka johtuvat lääkkeen alhaisista saavutettavista pitoisuuksista seerumissa sekä mahdollisesta resistenssin kehittymisestä hoidon aikana. Tämä on johtanut siihen, että jotkut asiantuntijat kannattavat yhdistelmäantibioottihoitoa vaihtoehtona.

Yleisesti ottaen yhdistelmäantibiootit ovat menestyneet paremmin kuin yksittäinen polymyksiini B in vitro -aikatappamistutkimuksissa ja infektioiden eläinmalleissa. Muiden julkaistujen raporttien mukaisesti olemme myös osoittaneet, että useat antibioottiyhdistelmät osoittivat synergististä aktiivisuutta XDR-GNB:tä vastaan. Tehokkaimmat in vitro -yhdistelmät paikallisille XDR-GNB-isolaateille ovat olleet polymyksiini B + rifampisiini ja polymyksiini B + doripeneemi, ja niillä on additiivinen/synergistinen vaikutus jopa 50 %:ssa isolaateista ilman antagonismia muissa isolaateissa. On kuitenkin epävarmaa, ennustavatko in vitro -tulokset tässä tapauksessa suoraan kliinisiä tuloksia. Mitään tiukkoja kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty tähän mennessä, ja nykyiset tapaussarjoihin ja retrospektiivisiin arviointeihin perustuvat tulokset ovat ristiriitaisia. Paikallista XDR-P:tä vastaan. aeruginosan kaksoisantibioottihoito näyttää kuitenkin olevan vähemmän lupaava, ja synergismi saavutettiin vain, kun testattiin kolminkertaisia ​​antibioottiyhdistelmiä.

Muut in vitro -tutkimukset ovat ehdottaneet, että kolminkertaiset antibioottiyhdistelmät voivat olla tehokkaampia kuin kaksoisantibioottiyhdistelmät. Tätä on kuitenkin vaikea suositella kliinisessä käytännössä tällä hetkellä, koska haittavaikutukset ovat erittäin todennäköisiä verrattuna epävarmiin hyötyihin.

Koska XDR-GNB-infektioiden määrä lisääntyy paikallisesti ja maailmanlaajuisesti, nykyisen kultaisen standardin monoterapiahoidon kyseenalainen tehokkuus, uusien ja tehokkaiden antibioottien niukkuus tällaisia ​​infektioita vastaan ​​ennustettavan 10 vuoden aikajänteellä ja johdonmukaiset raportit paremmuudesta in vitro -tutkimuksissa on erittäin tärkeää, että yhdistelmähoitoa testataan polymyksiinimonoterapiaa vastaan ​​tiukassa kliinisessä tutkimuksessa, jotta voidaan varmistaa, edustaako se tehokkaampaa hoitostrategiaa. On myös tärkeää määrittää, korreloivatko useiden yhdistelmien bakterisidisten testien tulokset - kuten yksittäisten antibioottien standardoidummat herkkyystestit - hyvin kliinisten tulosten kanssa.