Studio randomizzato controllato (RCT) sulla combinazione di antibiotici per le infezioni causate da batteri Gram-negativi (XDR-GNB)

La resistenza antimicrobica è una minaccia globale per la salute pubblica e il tema della Giornata mondiale della salute 2011. Mentre il problema nella maggior parte dei casi (come la tubercolosi estensivamente resistente ai farmaci, il virus dell'immunodeficienza umana resistente agli antivirali e la malaria resistente ai farmaci) è l'accesso ad agenti antimicrobici efficaci e/o il costo elevato di questi farmaci, per un piccolo ma crescente numero di batteri Gram-negativi resistenti ai farmaci nosocomiali, non è disponibile alcun antibiotico sicuro ed efficace, né ora né nei prossimi 10 anni, data la tempistica dello sviluppo del farmaco. I bacilli Gram-negativi estensivamente resistenti ai farmaci (XDR-GNB) includono la maggior parte dei sei organismi sulla lista di controllo della Infectious Disease Society of America (IDSA) dei "baci cattivi" globali per i quali era urgentemente necessario lo sviluppo di nuovi farmaci. Questi bacilli Gram-negativi sono Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. Il più frequentemente isolato di questi microrganismi nell'ambiente ospedaliero di Singapore è l'XDR-A. baumannii in questo momento.

A. baumannii è rapidamente emerso negli ultimi tre decenni come un importante patogeno opportunistico nosocomiale, causando infezioni in pazienti debilitati, specialmente nell'ambito delle unità di terapia intensiva (ICU). È il 10° patogeno più frequentemente isolato negli ospedali statunitensi, ma si colloca tra i primi 5 patogeni negli ospedali tropicali, tra cui Singapore, dove il numero di infezioni da A. baumannii resistenti agli antibiotici ha superato i 700 casi nel 2006. Il problema principale con A. baumannii è che l'organismo ha rapidamente sviluppato resistenza a molti antibiotici - ad esempio, in un solo decennio (dal 1995 al 2004) negli ospedali statunitensi, la resistenza ai carbapenemi in A. baumannii è aumentata dal 9% al 40%. XDR-A. baumannii (definito come A. baumannii resistente a tutti gli antibiotici - inclusi carbapenemi, beta-lattamici/beta-lattamasi-inibitori, cefalosporine, aminoglicosidi, fluorochinoloni, tetracicline e sulfamidici - ad eccezione delle polimixine e della tigeciclina) è stato ora descritto come causa di infezioni negli ospedali di tutto il mondo. La mortalità associata a infezioni gravi causate da A. baumannii multiresistente e da altri XDR-GNB variava tra il 30% e il 70% a seconda del contesto clinico e delle condizioni dei pazienti. A livello locale, la mortalità per gravi infezioni da XDR-GNB è di circa il 40%. Dal 2006 al 2010, c'è stata una media di 140 casi di gravi infezioni da XDR-GNB negli ospedali locali ogni anno, che si traducono ogni anno in circa 56 decessi per infezioni attribuibili a questo organismo solo a Singapore. Altro XDR-GNB locale include XDR-P. aeruginosa e E. coli e K. pneumoniae produttori di carbapenemasi (trasporto dei geni metallo-beta-lattomasi-1 (NDM-1), OXA-48 e Klebsiella pneumoniae carbapnemasi (KPC) di Nuova Delhi). Questi rimangono relativamente rari a Singapore, con meno di 30 infezioni gravi negli ospedali locali ogni anno.

Il trattamento delle infezioni causate da XDR-GNB rappresenta una sfida considerevole per i medici. Le polimixine in monoterapia - disponibili in commercio come polimixina B o polimixina E (colistina) - sono attualmente il gold standard del trattamento per le infezioni gravi da XDR-GNB. Tuttavia, sono associati a un numero significativamente maggiore di effetti avversi e possono essere clinicamente meno efficaci rispetto ad altri antibiotici, come i beta-lattamici. In un centro terziario in Corea, l'analisi retrospettiva ha suggerito che la mortalità di XDR-A. baumannii la batteriemia non è stata ridotta quando è stata utilizzata la colistina per il trattamento rispetto ad altri antibiotici (ai quali gli organismi erano resistenti). Sono stati segnalati fallimenti terapeutici individuali con polimixine, a causa dello sviluppo di resistenza in vivo o della resistenza intrinseca eterogenea alla polimixina, un fenomeno in cui molti isolati che sembrano sensibili al farmaco possono effettivamente ospitare sottopopolazioni resistenti alla polimixina. La sensibilità alla tigeciclina in XDR-GNB è variabile e sono stati segnalati anche fallimenti clinici, in particolare per le infezioni del flusso sanguigno a causa delle basse concentrazioni ottenibili del farmaco nel siero e del potenziale sviluppo di resistenza durante il trattamento. Ciò ha portato alcuni esperti a sostenere la terapia antibiotica combinata come alternativa.

In generale, gli antibiotici combinati hanno ottenuto risultati migliori rispetto alla polimixina B a singolo agente negli studi di time-kill in vitro e nei modelli animali di infezione. In accordo con altri rapporti pubblicati, abbiamo anche dimostrato che varie combinazioni di antibiotici hanno dimostrato un'attività sinergica contro XDR-GNB. Le combinazioni in vitro più efficaci per gli isolati XDR-GNB locali sono state polimixina B + rifampicina e polimixina B + doripenem, con effetto additivo/sinergico fino al 50% degli isolati senza antagonismo osservato negli altri isolati. Tuttavia, non è chiaro se i risultati in vitro in questo particolare caso predicano direttamente gli esiti clinici. Ad oggi non sono stati completati studi clinici rigorosi e i risultati esistenti basati su serie di casi e revisioni retrospettive sono contrastanti. Contro XDR-P locale. aeruginosa, tuttavia, la doppia terapia antibiotica sembra essere meno promettente, con il sinergismo raggiunto solo quando sono state testate combinazioni di tripli antibiotici.

Altri studi in vitro hanno suggerito che le combinazioni di antibiotici tripli potrebbero essere più efficaci delle combinazioni di antibiotici doppi. Tuttavia, questo è difficile da raccomandare nella pratica clinica al momento attuale a causa del probabile aumento degli effetti avversi rispetto ai benefici incerti.

A causa del numero crescente di infezioni da XDR-GNB a livello locale e mondiale, della discutibile efficacia dell'attuale trattamento monoterapico gold standard, della scarsità di antibiotici nuovi ed efficaci contro tali infezioni per il prevedibile orizzonte di 10 anni e delle segnalazioni coerenti di superiorità in studi in vitro, è di fondamentale importanza che la terapia di combinazione venga testata contro la monoterapia con polimixina in un rigoroso studio clinico per accertare se rappresenta una strategia terapeutica più efficace. È anche importante determinare se i risultati di più combinazioni di test battericidi - come test di sensibilità più standardizzati per singoli antibiotici - si correlano bene con gli esiti clinici.