Randomiseret-kontrolleret forsøg (RCT) på kombinationsantibiotikum til infektioner forårsaget af gramnegative bakterier (XDR-GNB)

Antimikrobiel resistens er en global trussel mod folkesundheden og temaet for Verdenssundhedsdag 2011. Mens problemet i de fleste tilfælde (såsom ekstensivt lægemiddelresistent tuberkulose, antiviralt resistent humant immundefektvirus og lægemiddelresistent malaria) er adgangen til effektive antimikrobielle midler og/eller de høje omkostninger ved disse lægemidler, for en lille, men stigende antallet af nosokomielle lægemiddelresistente gramnegative bakterier, er der intet sikkert og effektivt antibiotikum tilgængeligt - hverken nu eller i den næste 10-årige horisont i betragtning af tidslinjen for lægemiddeludvikling. Ekstensivt resistente gram-negative baciller (XDR-GNB) omfatter størstedelen af ​​de seks organismer på Infectious Disease Society of America's (IDSA's) observationsliste over globale "bad bugs", for hvilke udviklingen af ​​nye lægemidler var påtrængende nødvendig. Disse gramnegative baciller er Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter baumannii. Den hyppigst isolerede af disse organismer i Singapores hospitalsmiljø er XDR-A. baumannii på dette tidspunkt.

A. baumannii er hurtigt dukket op i løbet af de sidste tre årtier som et væsentligt nosokomialt opportunistisk patogen, der forårsager infektioner hos svækkede patienter, især i intensivafdelingen (ICU). Det er det 10. hyppigst isolerede patogen på amerikanske hospitaler, men er blandt de 5 bedste patogener på tropiske hospitaler, herunder Singapore, hvor antallet af antibiotika-resistente A. baumannii-infektioner oversteg 700 tilfælde i 2006. Det største problem med A. baumannii er, at organismen hurtigt har udviklet resistens over for mange antibiotika - f.eks. inden for et enkelt årti (1995 til 2004) på ​​amerikanske hospitaler steg carbapenemresistens i A. baumannii fra 9 % til 40 %. XDR-A. baumannii (defineret som A. baumannii, der er resistent over for alle antibiotika - inklusive carbapenemer, beta-lactam/beta-lactamase-hæmmere, cephalosporiner, aminoglykosider, fluoroquinoloner, tetracycliner og sulfonamider - med undtagelse af polymyxinerne, er nu beskrevet infektioner og tigecyklindannelse) på hospitaler verden over. Dødeligheden forbundet med alvorlige infektioner forårsaget af multiresistent A. baumannii og andre XDR-GNB har varieret mellem 30 % og 70 % afhængigt af patienternes kliniske rammer og tilstand. Lokalt er dødeligheden fra alvorlige XDR-GNB-infektioner cirka 40 %. Fra 2006 til 2010 var der i gennemsnit 140 tilfælde af alvorlige XDR-GNB-infektioner på lokale hospitaler hvert år, hvilket svarer til ca. 56 dødsfald fra infektioner, der alene kan tilskrives denne organisme i Singapore hvert år. Andre lokale XDR-GNB inkluderer XDR-P. aeruginosa og carbapenemase-producerende E. coli og K. pneumoniae (bærer af New Delhi metallo-beta-lactmase-1 (NDM-1), OXA-48 og Klebsiella pneumoniae carbapnemase (KPC) gener). Disse forbliver relativt sjældne i Singapore, med færre end 30 alvorlige infektioner på lokale hospitaler hvert år.

Behandling af infektioner forårsaget af XDR-GNB udgør en betydelig udfordring for klinikere. Monoterapi-polymyxiner - kommercielt tilgængelige som polymyxin B eller polymyxin E (colistin) - er i øjeblikket den gyldne standard for behandling af alvorlige XDR-GNB-infektioner. Imidlertid er de forbundet med betydeligt flere bivirkninger og kan være mindre effektive klinisk sammenlignet med andre antibiotika, såsom beta-lactamer. I et tertiært center i Korea antydede retrospektiv analyse, at dødeligheden af ​​XDR-A. baumannii-bakteriæmi blev ikke reduceret, når colistin blev brugt til behandling sammenlignet med andre antibiotika (som organismerne var resistente overfor). Individuelle behandlingssvigt med polymyxiner er blevet rapporteret, enten på grund af udviklingen af ​​resistens in vivo eller iboende heterogen polymyxinresistens - et fænomen, hvor mange isolater, der ser ud til at være modtagelige for lægemidlet, faktisk kan huse polymyxin-resistente subpopulationer. Tigecyclinfølsomhed i XDR-GNB er variabel, og der er også rapporteret kliniske svigt, især for blodbaneinfektioner på grund af de lave opnåelige koncentrationer af lægemidlet i serum samt potentialet for udvikling af resistens under behandling. Dette har ført til, at nogle eksperter går ind for kombinationsantibiotisk behandling som et alternativ.

Generelt har kombinationsantibiotika klaret sig bedre end enkeltstof polymyxin B i in vitro tidsdræbende undersøgelser og dyremodeller for infektion. I overensstemmelse med andre offentliggjorte rapporter har vi også vist, at forskellige antibiotikakombinationer udviste synergistisk aktivitet mod XDR-GNB. De mest effektive in vitro-kombinationer for lokale XDR-GNB-isolater har været polymyxin B + rifampicin og polymyxin B + doripenem, med additiv/synergistisk effekt i op til 50 % af isolaterne uden antagonisme set i de andre isolater. Det er dog usikkert, om in vitro-resultater i dette særlige tilfælde direkte forudsiger kliniske resultater. Ingen strenge kliniske forsøg er blevet afsluttet til dato, og eksisterende resultater baseret på case-serier og retrospektive anmeldelser er modstridende. Mod lokal XDR-P. aeruginosa, dog ser dobbelt antibiotikabehandling ud til at være mindre lovende, med synergisme kun opnået, når triple antibiotikakombinationer blev testet.

Andre in vitro undersøgelser har antydet, at tredobbelte antibiotikakombinationer kan være mere effektive end dobbelte antibiotikakombinationer. Ikke desto mindre er dette svært at anbefale i klinisk praksis på nuværende tidspunkt på grund af den meget sandsynlige stigning i bivirkninger versus usikre fordele.

På grund af det stigende antal XDR-GNB-infektioner lokalt og på verdensplan, den tvivlsomme effektivitet af den nuværende guldstandard monoterapibehandling, mangel på nye og effektive antibiotika mod sådanne infektioner i den forudsigelige 10-årige horisont og de konsekvente rapporter om overlegenhed i in vitro-studier er det yderst vigtigt, at kombinationsterapi testes mod polymyxin-monoterapi i et strengt klinisk forsøg for at fastslå, om det repræsenterer en mere effektiv behandlingsstrategi. Det er også vigtigt at afgøre, om resultaterne af bakteriedræbende tests med flere kombinationer - som mere standardiseret modtagelighedstest for enkelte antibiotika - vil korrelere godt med kliniske resultater.